Come funziona: il recettore dinamico accoppiato alle proteine G / How it works: the dynamic G protein-coupled receptor

Come funziona: il recettore dinamico accoppiato alle proteine G / How it works: the dynamic G protein-coupled receptor

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una tecnica simile al GPS è stata utilizzata per tracciare il movimento dei recettori accoppiati alle proteine G, svelando il funzionamento di questi recettori essenziali.               

Sebbene i recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) siano cruciali per la regolazione della maggior parte delle funzioni del corpo umano, si sa molto poco sul loro funzionamento. In un nuovo studio, i ricercatori del Biozentrum dell'Università di Basilea (Svizzera) hanno utilizzato una tecnica di recente sviluppo per tracciare il movimento dei GPCR, offrendo una maggiore comprensione della funzione recettoriale ed indicazioni per la progettazione di farmaci.

I GPCR sono incorporati nella membrana cellulare e sono responsabili della trasmissione dei segnali verso l'interno attraverso la membrana. La loro diversità ed il ruolo essenziale nell'organismo li rendono un bersaglio comune per una vasta gamma di farmaci, inclusi antidolorifici e farmaci per il cuore. Infatti, un terzo dei farmaci approvati ha come bersaglio i GPCR. Tuttavia, nonostante la loro importanza, il meccanismo d'azione dei GPCR è rimasto sconosciuto.

Per approfondire la funzione del GPCR, l'attuale gruppo di ricerca ha utilizzato una tecnica di risonanza magnetica nucleare (NMR) GPS per monitorare atomicamente i cambiamenti conformazionali del recettore β1-adrenergico, un GPCR coinvolto nel sistema cardiovascolare e bersaglio dei beta-bloccanti per il trattamento dell'ipertensione e delle malattie cardiovascolari. Hanno assegnato 81 segnali NMR di ammidi backbone a siti all'interno del recettore β1-adrenergico. Utilizzando questa tecnica di NMR GPS, sono stati in grado di visualizzare i cambiamenti conformazionali che si verificano nel recettore in risposta al legame con il ligando.

Hanno scoperto che il recettore β1-adrenergico è dinamico, muovendosi tra quattro distinte conformazioni – inattiva, preattiva, attiva ed attiva legata al trasduttore – in risposta ad agonisti e beta-bloccanti. "Finalmente possiamo dire con certezza come il recettore transita tra i suoi stati funzionali", ha spiegato il primo autore Feng-Jie Wu. Hanno anche scoperto che l'output di segnalazione del recettore può essere finemente regolato tramite piccole modifiche atomiche.

Monitorando il movimento dei GPCR, il gruppo ha dato vita a queste strutture statiche, offrendo nuove prospettive sulla funzione del recettore e sulla progettazione di farmaci. "Con queste osservazioni, ora comprendiamo il meccanismo di base con cui il legame del farmaco regola il recettore", ha concluso Wu. "Questa conoscenza potrebbe fornire indicazioni per la progettazione di farmaci con i risultati desiderati".

ENGLISH

A GPS-like technique has been used to track G protein-coupled receptor movement, revealing how these essential receptors function.               

Although G protein-coupled receptors (GPCRs) are crucial to the regulation of most functions in the human body, very little is known about how they work. In a new study, researchers at the Biozentrum of the University of Basel (Switzerland) used a recently developed technique to track GPCR movement, offering greater insight into receptor function and guidance for drug design.

GPCRs are embedded in the cell membrane and are responsible for transmitting signals inwards across the membrane. Their diversity and essential role in the body make them a common drug target for a range of medications, including painkillers and heart medications. In fact, one-third of approved drugs target GPCRs. However, despite their importance, the mechanism by which GPCRs function has remained unknown.

To reveal more about GPCR function, the current research team used a GPS nuclear magnetic resonance (NMR) technique to atomically monitor the conformational changes of the β1-adrenergic receptor, a GPCR involved in the cardiovascular system that is targeted by beta-blockers to treat high blood pressure and cardiovascular disease. They assigned 81 backbone amide NMR signals to sites within the β1-adrenergic receptor. Using this GPS NMR technique, they were able to visualize the conformational changes that occur in the receptor in response to ligand binding.

They found that the β1-adrenergic receptor is dynamic, moving between four distinct conformations – inactive, preactive, active and transducer-bound active – in response to agonists and beta-blockers. “We finally can tell with confidence how the receptor transitions between its functional states,” explained first author Feng-Jie Wu. They also discovered that the signaling output of the receptor can be fine-tuned via small atomic modifications.

By monitoring GPCR movement, the team has brought these static structures to life, offering new perspectives on receptor function and drug design. “With these observations, we now understand the basic mechanism how drug binding regulates the receptor,” concluded Wu. “This knowledge may provide guidance for designing drugs with desired outputs.”

Da:

https://www.biotechniques.com/biochemistry/how-it-works-the-dynamic-g-protein-coupled-receptor/?utm_campaign=BioTechniques%20-%20Tech%20NL&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8wMnCaQW6_T1etvmIn68_C5S7NpW6ue7DkeimL8xrTXH8hh5sMZEgWAY6pL079jan-aShJlAMalZBQvVjDlLD0Osf7EkDBD_fz-GOlgnPU2gyYk14&_hsmi=372452640&utm_content=372380243&utm_source=hs_email