Gli scienziati stanno riportando indietro l'orologio / Scientists Are Turning Back the Clock

 Gli scienziati stanno riportando indietro l'orologio / Scientists Are Turning Back the Clock

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il morbo di Parkinson ed altre malattie degenerative presentano una disfunzione progressiva che può portare alla morte cellulare. BlueRock Therapeutics sta sviluppando cellule staminali pluripotenti rigenerative per sostituire le cellule danneggiate e ripristinarne la funzionalità. / Parkinson’s disease and other degenerative illnesses feature progressive dysfunction that can lead to cell death. BlueRock Therapeutics is developing regenerative pluripotent stem cells to replace damaged cells and restore function.

La medicina rigenerativa cerca di riparare, sostituire o rigenerare le cellule ed i tessuti invecchiati.

Gli squali della Groenlandia possono vivere fino a 500 anni, mentre le effimere adulte hanno la fortuna di vivere solo un giorno. Sebbene i nostri orologi cellulari differiscano notevolmente, gli scienziati sostengono che l'invecchiamento umano sia uno dei fattori di rischio più elevati per una serie di condizioni degenerative e mortali. Per comprendere meglio, controllare e persino invertire il processo di invecchiamento, i ricercatori stanno esplorando le potenzialità della medicina rigenerativa, un campo innovativo che si concentra sulla riparazione o sostituzione di cellule, tessuti ed organi danneggiati per ripristinare la normale funzionalità.

GEN ha parlato con diversi leader del settore in merito ai loro programmi di medicina rigenerativa e alle applicazioni che stanno portando avanti. Un approccio sfrutta l'enorme potenza di calcolo dell'intelligenza artificiale per identificare combinazioni di farmaci sicure in grado di agire e trattare simultaneamente molteplici vie biologiche legate all'età. Le cellule possono essere ringiovanite sfruttando le capacità direzionali (interruttore on/off) dell'epigenetica con virus adeno-associati (AAV) ingegnerizzati che trasportano fattori di trascrizione. Un organo bioibrido impiantabile contenente cellule pancreatiche umane sane si è dimostrato promettente nella correzione del diabete di tipo 1 (T1D). Il morbo di Parkinson potrebbe essere curabile trapiantando cellule staminali precursori in grado di differenziarsi in cellule mature che ripristinano le funzioni. Sebbene i modelli di invecchiamento adeguati rappresentino ancora una sfida, un sistema modello forza l'invecchiamento delle cellule staminali in vitro, abbinandolo allo screening CRISPR, e si è dimostrato promettente nell'identificazione dei geni del ringiovanimento.

Prendere di mira più percorsi

"Le malattie legate all'età sono causate da cambiamenti biologici interconnessi che evolvono con l'età, descritti come i tratti distintivi dell'invecchiamento", spiega Ann Beliën, PhD, fondatrice e CEO di Rejuvenate Biomed. E prosegue: "Comprendere questa complessità è fondamentale per lo sviluppo di interventi mirati in grado di modificare efficacemente il corso della malattia e migliorare la qualità della vita della popolazione anziana".

Una sfida terapeutica è che i farmaci mono-target spesso non affrontano appieno processi multifattoriali così complessi. Secondo Beliën, l'azienda sta affrontando questa esigenza ricercando combinazioni sinergiche di farmaci che possano avere un impatto simultaneo su più percorsi terapeutici, migliorando così il beneficio clinico. "Stiamo utilizzando combinazioni di farmaci con profili di sicurezza consolidati per ridurre i rischi dello sviluppo clinico ed abbreviarne i tempi. Questo approccio offre quindi l'opportunità di rispondere a esigenze mediche insoddisfatte nelle gravi patologie dell'invecchiamento".

L'azienda identifica e valuta le combinazioni

utilizzando due piattaforme sinergiche:

 CombinAge, basato sull'intelligenza artificiale, e CelegAge in vivo . "Queste piattaforme consentono un approccio che privilegia la biologia e che non si basa sulla malattia", spiega Beliën.

La piattaforma CombinAge esamina ampi set di dati di conoscenze biomediche su centinaia di singoli farmaci già dimostrati sicuri per gli anziani ed "analizza i percorsi collegati ai tratti distintivi dell'invecchiamento, come la disfunzione mitocondriale, le alterazioni epigenetiche e la comunicazione intercellulare, per scoprire combinazioni di quei singoli farmaci che possono avere un impatto simultaneo su più percorsi di invecchiamento".

Dopo un ulteriore controllo di sicurezza sulla combinazione di farmaci identificata, il suo impatto sulla durata della salute viene valutato in vivo tramite CelegAge, una piattaforma che utilizza vermi di C. elegans. Beliën riassume: "Questo modello si concentra su risultati come movimento, velocità e mobilità complessiva, indicatori chiave di invecchiamento e vitalità, per convalidare le previsioni di CombinAge".

Dopo queste analisi, l'azienda utilizza nuovamente CombinAge, che contiene dati specifici per ogni patologia, per prevedere quale patologia legata all'età la combinazione di farmaci potrebbe trattare con maggiore efficacia. La combinazione è quindi pronta per il tipico processo preclinico ed idonea per essere avviata direttamente negli studi di Fase II, una volta dimostrata la validità del principio attivo nei modelli animali.

L'azienda ha sviluppato una organizzazione di cinque farmaci combinati unici, mirati a malattie neuromuscolari, muscoloscheletriche, metaboliche, cardiovascolari, nefrologiche e neurodegenerative. Beliën afferma che il suo principale farmaco pronto per la Fase II, RJx-01, ha già dimostrato un potenziale significativo nel trattamento della sarcopenia. "Non vediamo l'ora di avviare quest'anno uno studio di Fase II per valutare la sarcopenia nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva".

Focus epigenetico

Storicamente, l'invecchiamento è stato considerato il risultato di un'usura casuale del corpo che si accumula nel corso della vita di una persona. Life Biosciences afferma che questi processi biologici di invecchiamento sono modificabili. Sharon Rosenzweig-Lipson, PhD, CSO, fornisce una prospettiva: "Con l'avanzare dell'età, il codice epigenetico che regola l'espressione genica si modifica, portando a modelli alterati di espressione genica. Questo cambiamento è associato a cambiamenti nei marcatori epigenetici chiamati gruppi metilici che possono portare a disfunzioni".

L'azienda si sta concentrando sulla programmazione epigenetica parziale basata sulla scoperta, premiata con il premio Nobel, dei fattori di Yamanaka. Questi quattro fattori di trascrizione possono ridurre completamente e riprogrammare le cellule mature per renderle pluripotenti. Rosenzweig-Lipson spiega: "Life Bio sta sfruttando la nostra piattaforma di riprogrammazione epigenetica parziale utilizzando tre fattori, OSK (Oct4, Sox2, Klf4), per ripristinare il codice epigenetico ed invertire i cambiamenti epigenetici legati all'età. Ciò consente il ringiovanimento cellulare, riportandolo ad uno stato più giovane, senza la perdita dell'identità cellulare, per prevenire od invertire le malattie legate all'età. Questo approccio mira ad una delle principali cause dell'invecchiamento a livello epigenetico, offrendo così il potenziale per affrontare un'ampia gamma di malattie legate all'età con significative esigenze mediche insoddisfatte".

Il candidato principale di Life Biosciences è ER-100. Rosenzweig-Lipson spiega: "ER-100 utilizza un sistema tet-on AAV2 a doppio vettore contenente un AAV2 con un transattivatore e un AAV2 in grado di esprimere OSK in presenza di doxiciclina orale. Ciò consente l'espressione di OSK nelle cellule bersaglio per riprogrammare l'epigenoma in modo controllato".

ER-100 è attualmente in fase avanzata di sviluppo preclinico per neuropatie ottiche sia croniche che acute, tra cui il glaucoma e la rara malattia oculare neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION). Rosenzweig-Lipson afferma: "ER-100 ha dimostrato sicurezza ed efficacia in diversi modelli animali preclinici di malattia. Puntiamo ad avviare i primi studi clinici sull'uomo che valutino ER-100 per le neuropatie ottiche entro un anno".

organo bioibrido

La medicina rigenerativa offre anche una promettente strada per il trattamento di malattie croniche come il diabete di tipo 1, una malattia autoimmune che distrugge le cellule pancreatiche che producono insulina. Sernova si concentra sul ripristino della capacità naturale dell'organismo di regolare l'insulina combinando il suo organo bioibrido impiantabile Cell Pouch  con cellule umane teraupetiche.

L'amministratore delegato Jonathan Rigby spiega: "Nel caso del diabete di tipo 1, le cellule terapeutiche trapiantate nelle camere del Cell Pouch sono isole pancreatiche. Le isole pancreatiche sono gruppi di cellule alfa, beta e delta, che producono ormoni vitali chiamati glucagone, insulina e somatostatina. Questi ormoni regolano la glicemia. Trapiantando le isole pancreatiche nelle camere dell'organo bioibrido Cell Pouch, puntiamo a fornire una sede all'interno del corpo per la sopravvivenza e la funzionalità a lungo termine delle cellule terapeutiche".

Secondo Rigby, il Cell Pouch è una piccola struttura a camere, realizzata con materiali atossici, di grado medicale e biocompatibili, precedentemente approvati dalla FDA per l'uso permanente nel corpo. "Viene impiantato chirurgicamente sotto la pelle, a contatto con i muscoli addominali, dove si integra perfettamente con il corpo per creare un ambiente tissutale vascolarizzato ideale. Le cellule vengono trapiantate nelle camere dell'organo bioibrido Cell Pouch."

Rigby afferma che l'azienda sta attualmente conducendo studi clinici di Fase I/II in combinazione con isole pancreatiche umane. "Il Cell Pouch ha dimostrato la capacità di supportare la sopravvivenza e la funzionalità delle isole pancreatiche trapiantate per oltre cinque anni. Inoltre, ha dimostrato una completa recuperabilità senza alcuna evidenza di fibrosi, mostrando al contempo promettenti segnali di efficacia".

Tuttavia, Rigby ritiene che l'utilizzo di isolotti di donatori non sia un'opzione commercialmente valida per il futuro. Afferma: "Abbiamo stretto una partnership con Evotec, un'azienda che ha sviluppato cluster di isolotti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), che possono essere prodotti in quantità pressoché illimitate. In particolare, negli studi preclinici, i cluster di isolotti di Evotec hanno mostrato prestazioni paragonabili a quelle delle isole umane quando impiantati all'interno delle camere di un sacchetto cellulare prevascolarizzato".

Sostituisci-ripristina-reimmagina

Nelle malattie degenerative, come il morbo di Parkinson, le cellule subiscono un progressivo deterioramento e disfunzione, che può portare alla morte cellulare. BlueRock Therapeutics si concentra sulle cellule staminali pluripotenti rigenerative (PSC), in grado di differenziarsi in specifici tipi cellulari potenzialmente in grado di sostituire le cellule perse o danneggiate dalla malattia.

Amit Rakhit, MD, direttore sanitario, afferma: "In genere, quando ad una persona viene diagnosticato il morbo di Parkinson, circa l'80% dei neuroni che producono dopamina è scomparso. Questo influisce sulle funzioni cognitive, motorie e non motorie. Gli attuali standard di cura, che utilizzano piccole molecole o la stimolazione cerebrale profonda, possono aiutare a simulare questa perdita di dopamina e fornire sollievo sintomatico, ma col tempo la loro efficacia diminuisce".

Secondo Rakhit, BlueRock Therapeutics sta adottando un approccio diverso. L'obiettivo è sostituire i neuroni che producono dopamina persi nel morbo di Parkinson somministrando cellule staminali pluripotenti differenziate in progenitori neuronali che producono dopamina. "In un intervento chirurgico una tantum, i precursori neuronali che producono dopamina vengono trapiantati in una parte del cervello chiamata putamen. Una volta trapiantati, questi precursori hanno il potenziale di arrestare la progressione della malattia, sviluppandosi ulteriormente in cellule cerebrali mature dopo l'impianto e riformando le reti neurali gravemente compromesse dal Parkinson, ripristinando la funzionalità motoria e non motoria dei pazienti".

Lo scorso anno, la terapia candidata dell'azienda, denominata bemdaneprocel, ha completato uno studio clinico di Fase I in aperto su 12 partecipanti. Rakhit riferisce: "Sulla base dei dati di questo studio e delle conversazioni con la FDA per la designazione di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa, BlueRock prevede di portare bemdaneprocel a uno studio registrativo di Fase III, il cui inizio è previsto entro la fine dell'anno. Questo sarà il primo studio clinico di Fase III registrativo per una terapia sperimentale derivata da cellule staminali allogeniche per il trattamento del morbo di Parkinson".

BlueRock prevede inoltre di avviare una sperimentazione clinica di fase I per una terapia sperimentale derivata da iPSC, OpCT-001, per il trattamento delle patologie primarie dei fotorecettori che causano la perdita irreversibile della vista nei bambini e negli adulti.

Rakhit ritiene che queste terapie cellulari allogeniche offrano il potenziale per avere un impatto globale. "Non vediamo l'ora di continuare a collaborare con i nostri colleghi della terapia cellulare per far progredire il settore e portare avanti queste opzioni terapeutiche all'avanguardia, aspirando a trasformare la pratica medica del futuro".

Invecchiamento in un piatto

Koby Baranes, PhD, responsabile scientifico di clock.bio, avverte: "L'invecchiamento non è ancora del tutto compreso ed i modelli esistenti spesso non riescono a replicare appieno la complessità dell'invecchiamento umano, rendendo difficile condurre screening ad alto rendimento e prevedere con precisione l'efficacia e la sicurezza di potenziali interventi".

Pertanto, l'azienda sta lavorando per "resettarlo" utilizzando un modello di cellule staminali. Baranes spiega: "Abbiamo sviluppato un modello di invecchiamento proprietario – un intervento di invecchiamento – che ci permette di forzare l'invecchiamento delle iPSC umane. Applicando questo intervento, possiamo ricreare fedelmente tutti i tratti distintivi cellulari noti dell'invecchiamento".

Baranes afferma che queste iPSC sono uniche in quanto, dopo un invecchiamento forzato, mostrano spontaneamente un'inversione del processo di invecchiamento. "Le iPSC si autorigenerano in pochi giorni, il che significa che i tratti distintivi cellulari dell'invecchiamento sono scomparsi. Dato che questi tratti distintivi sono fenotipi cellulari di patologie legate all'età, la nostra ipotesi è che la comprensione di questo processo di autorigenerazione possa fornire informazioni traducibili terapeuticamente".

Gli scienziati dell'azienda hanno identificato sistematicamente i fattori genetici coinvolti in questo processo di invecchiamento utilizzando lo screening CRISPR a livello genomico, che elimina od attiva selettivamente tutti i singoli geni del genoma. Baranes afferma: "Questo approccio imparziale ci permette di determinare il ruolo di ciascun gene nel ringiovanimento. Se l'eliminazione di un gene compromette il ringiovanimento, ciò suggerisce che il gene sia essenziale per il processo. Al contrario, se l'eliminazione di un gene accelera il ringiovanimento, potrebbe fungere da fattore che favorisce l'invecchiamento".

Utilizzando questa strategia, l'azienda ha finora identificato oltre 150 geni. "Chiamiamo questo insieme 'Atlante dei Fattori di Ringiovanimento'. I nostri primi risultati suggeriscono che circa il 25% di questi geni sono 'geni del ringiovanimento' (la cui perdita inibisce il ringiovanimento), mentre circa il 75% sono 'geni dell'invecchiamento' (la cui perdita favorisce il ringiovanimento). Pertanto, disponiamo di sufficienti gradi di libertà per operare potenzialmente con le modalità classiche di inibizione proteica."

Gli scienziati di Clock.bio hanno testato più di 300 farmaci, di cui oltre 100 mirati ai loro obiettivi utilizzando un test preclinico proprietario per la scoperta di nuovi farmaci. Baranes riassume: "Questo ci permette di convalidare l'effetto dei geni da noi identificati nelle cellule somatiche e di dar loro priorità per l'applicazione clinica nel prossimo futuro. Abbiamo iniziato con la convalida sui fibroblasti e da lì passeremo ai modelli neuronali e alle cellule immunitarie".

ENGLISH

Regenerative medicine seeks to repair, replace, or regenerate aging cells and tissues.

Greenland sharks can live up to 500 years, while adult mayflies are fortunate to exist for just a day. Although our cellular clocks differ dramatically, scientists argue that human aging is one of the highest risk factors for a host of degenerative and deadly conditions. To better understand, control, and even reverse the aging process, researchers are exploring the promise of regenerative medicine—a groundbreaking field that focuses on repairing or replacing damaged cells, tissues, and organs to restore normal function.

GEN spoke to several leaders in the field about their regenerative medicine programs and the applications they are pursuing. One approach utilizes the massive computing power of AI to identify safe drug combinations that can simultaneously target and treat multiple age-related biological pathways. Cells can be rejuvenated by harnessing the directorial capabilities (on/off switch) of epigenetics with engineered adeno-associated viruses (AAV) carrying transcription factors. An implantable bio-hybrid organ bearing healthy human pancreatic cells has shown promise in correcting type 1 diabetes (T1D). Parkinson’s disease may be treatable by transplanting precursor stem cells that can differentiate into function-restoring mature cells. While suitable aging models are still a challenge, one model system force-ages stem cells in a dish, couples this with CRISPR screenings, and has shown promise in identifying rejuvenation genes.

Targeting multiple pathways

“Age-related diseases are driven by interconnected biological changes that evolve with age, described as the hallmarks of aging,” explains Ann Beliën, PhD, founder and CEO of Rejuvenate Biomed. She continues, “Understanding this complexity is crucial for the development of targeted interventions that can effectively change the course of disease and enhance the quality of life for the aging population.”

One therapeutic challenge is that single-target drugs often do not fully address such complex multifactorial processes. According to Beliën, the company is addressing this need by pursuing synergistic combinations of therapeutics that can impact multiple pathways simultaneously to enhance clinical benefit. “We are using drug combinations with established safety profiles for derisking clinical development and shortening the development time. This approach thus presents an opportunity to address medical unmet needs in severe diseases of aging.”

The company identifies and assesses the combos using two synergistic platforms: the AI-enabled CombinAgeTM and in vivo CelegAgeTM platforms. “These enable a biology-first and disease-agnostic approach,” informs Beliën.

The CombinAge platform sifts through vast datasets of biomedical knowledge on hundreds of individual drugs already proven safe for older adults and “analyzes pathways linked to hallmarks of aging, such as mitochondrial dysfunction, epigenetic alterations, and intercellular communication, to uncover combinations of those individual drugs that can impact multiple aging pathways simultaneously.”

After an additional safety check on the identified drug combination, its impact on health span is assessed in vivo via CelegAge, a platform that employs C. elegans worms. Beliën summarizes, “This model focuses on outcomes like movement, speed, and overall mobility, key indicators of aging and vitality, to validate CombinAge’s predictions.”

Following these analyses, the company goes back to CombinAge, which contains disease-specific data, to predict which age-related disease the drug combination could most effectively treat. The combination is then ready for the typical preclinical process and suitable to be advanced in Phase II trials directly, after the proof of principle is demonstrated in animal models.

The company has built a pipeline of five unique combination drugs targeting neuromuscular, musculoskeletal, metabolic, cardiovascular, nephrological, and neurodegenerative diseases. Beliën asserts that its lead Phase II-ready asset, RJx-01, has already demonstrated significant potential in treating sarcopenia. “We look forward to initiating a Phase II trial to evaluate sarcopenia in patients with chronic obstructive pulmonary disease this year.”

Epigenetic focus

Aging has historically been viewed to result from random wear and tear on the body that accumulates throughout a person’s life. Life Biosciences says that these biological aging processes are modifiable. Sharon Rosenzweig-Lipson, PhD, CSO, provides a perspective: “As we age, the epigenetic code that regulates gene expression drifts, leading to altered patterns of gene expression. This shift is associated with changes in epigenetic markers called methyl groups that may lead to dysfunction.”

The company is focusing on partial epigenetic programming based on the Nobel-Prize-winning discovery of Yamanaka factors. These four transcription factors can completely dial back and reprogram mature cells to become pluripotent. Rosenzweig-Lipson explains, “Life Bio is leveraging our partial epigenetic reprogramming platform using three factors, OSK (Oct4, Sox2, Klf4), to reset the epigenetic code and reverse age-related epigenetic changes. This allows for cellular rejuvenation to a younger state, without the loss of cell identity, to prevent or reverse age-related diseases. This approach targets a key root cause of aging at the epigenetic level, thereby offering the potential to address a wide range of age-related diseases with significant unmet medical needs.”

Life Biosciences’ lead candidate is ER-100. Rosenzweig-Lipson elaborates, “ER-100 utilizes a dual vector AAV2 tet-on system containing an AAV2 with a transactivator and an AAV2 that can express OSK in the presence of oral doxycycline. This permits the expression of OSK within target cells to reprogram the epigenome in a controlled manner.”

ER-100 is currently in late-stage preclinical development for both chronic and acute optic neuropathies including glaucoma and the rare eye disease non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION). Rosenzweig-Lipson reveals, “ER-100 has demonstrated safety and efficacy in multiple pre-clinical animal models of disease. We are aiming to initiate the first human clinical studies evaluating ER-100 for optic neuropathies within a year.”

Bio-hybrid organ

Regenerative medicine also provides a promising avenue for treating chronic diseases such as T1D, an autoimmune disorder that destroys the insulin-producing cells of the pancreas. Sernova is focusing on restoring the body’s natural ability to regulate insulin by combining its implantable Cell PouchTM bio-hybrid organ with therapeutic human cells.

CEO Jonathan Rigby explains, “In the case of T1D, the therapeutic cells that are transplanted into the Cell Pouch chambers are pancreatic islets. Islets are clusters of alpha, beta, and delta cells, which create vital hormones called glucagon, insulin, and somatostatin. These hormones regulate blood glucose. By transplanting islets into the chambers of the Cell Pouch bio-hybrid organ, we aim to provide a location within the body for the long-term survival and function of the therapeutic cells.”

According to Rigby, the Cell Pouch is a small, chambered structure made from nontoxic, medical-grade, biocompatible materials previously approved by the FDA for permanent use in the body. “It is surgically implanted under the skin against the abdominal muscles, where it seamlessly integrates within the body to create an ideal vascularized tissue environment. The cells are transplanted into chambers of the Cell Pouch bio-hybrid organ.”

Rigby says the company is currently conducting Phase I/II clinical trials in combination with human donor islets. “The Cell Pouch has shown the ability to support the survival and function of transplanted islets for over five years. In addition, it has demonstrated complete retrievability with no evidence of fibrosis, while also showing promising signs of efficacy.”

However, Rigby believes that utilizing donor islets is not a commercially viable option for the future. He reports, “We have partnered with Evotec, a company that has developed induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived islet-like clusters, which can be manufactured in nearly unlimited quantities. Notably, in preclinical studies, Evotec’s islet-like clusters have performed comparably to human islets when implanted within the chambers of a pre-vascularized Cell Pouch.”

Replace-restore-reimagine

In degenerative illnesses, such as Parkinson’s disease, cells undergo progressive deterioration and dysfunction, potentially leading to cell death. BlueRock Therapeutics is focusing on regenerative pluripotent stem cells (PSCs) that can differentiate into specific cell types that have the potential to replace the cells lost or damaged by disease.

Amit Rakhit, MD, chief medical officer, discusses, “Typically, by the time a person is diagnosed with Parkinson’s disease, approximately 80% of their dopamine-producing neurons are gone. This impacts a person’s cognitive, motor, and non-motor functions. Current standard of care, using small molecules or deep brain stimulation, can help mimic this loss of dopamine and provide symptomatic relief, but over time, their effectiveness declines.”

According to Rakhit, BlueRock Therapeutics is taking a different approach. They aim to replace the dopamine-producing neurons that are lost in Parkinson’s disease by administering PSCs differentiated into dopamine-producing neuron progenitors. “In a one-time surgical procedure, the dopamine-producing neuronal precursors are transplanted into a part of the brain called the putamen. When transplanted, these precursors have the potential to halt disease progression, by further developing into mature brain cells after implantation and reforming the neural networks that have been severely affected by Parkinson’s–restoring motor and non-motor function to patients.”

Last year, the company’s candidate therapy, named bemdaneprocel, completed an open-label Phase I clinical trial in 12 participants. Rakhit reports, “Based on the data from this trial and conversations with the FDA under a Regenerative Medicine Advanced Therapy designation, BlueRock plans to advance bemdaneprocel to a Phase III pivotal trial that is expected to start later this year. This will be the first registrational Phase III clinical trial for an investigational allogeneic stem cell-derived therapy for treating Parkinson’s disease.”

BlueRock also plans to initiate a Phase I clinical trial for an investigational iPSC-derived therapy, OpCT-001, for the treatment of primary photoreceptor diseases that cause irreversible vision loss in children and adults.

Rakhit believes that such allogeneic cell therapies offer the potential of achieving a global impact. “We look forward to continuing to work with our colleagues in cell therapy to advance the field and bring these cutting-edge treatment options forward, and aspire to transform medical practice of the future.”

Aging in a dish

Koby Baranes, PhD, head of science at clock.bio, cautions, “Aging is not yet fully understood and existing models often fail to fully replicate the complexity of human aging, making it difficult to conduct high-throughput screening and accurately predict the efficacy and safety of potential interventions.”

Thus, the company is working to “reset the clock” by utilizing a stem cell model. Baranes elaborates, “We have developed a proprietary aging model–an aging intervention–that enables us to force age human iPSCs. By applying this intervention, we can faithfully recreate all known cellular hallmarks of aging.”

Baranes says these iPSCs are unique in that after forced aging, they spontaneously show aging reversal. “iPSCs self-rejuvenate within days, meaning that the cellular hallmarks of aging disappeared. Given that these hallmarks are cellular phenotypes of age-related disease, our hypothesis is that understanding this self-rejuvenation process should yield therapeutically translatable insights.”

Company scientists have systematically identified genetic factors involved in this aging process using genome-wide CRISPR screening that selectively knocks out or activates all individual genes across the genome. Baranes reports, “This unbiased approach allows us to determine the role of each gene in rejuvenation. If knocking out a gene impairs rejuvenation, it suggests that the gene is essential for the process. Conversely, if knocking out a gene accelerates rejuvenation, it may function as an aging-promoting factor.”

Employing this strategy, the company has identified more than 150 genes so far. “We collectively call this the ‘Atlas of Rejuvenation Factors.’ Our early findings suggest that approximately 25% of these genes are ‘rejuvenation genes’ (whose loss inhibits rejuvenation), while around 75% are ‘aging genes’ (whose loss enhances rejuvenation). Therefore, we have sufficient degrees of freedom to potentially operate with classic modalities of protein inhibition.”

Clock.bio scientists have tested more than 300 drugs, with over 100 that target their hits using a proprietary pre-clinical drug discovery assay. Baranes summarizes, “This allows us to validate the effect of our identified genes in somatic cells and prioritize them for clinical application in the near future. We started with validation in fibroblasts and will move to neuronal models and immune cells from there.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/scientists-are-turning-back-the-clock/?_hsenc=p2ANqtz-_SJMGF9F-7lxoZGAuJ2I4HYUPKkP8rIkqgJFO9Z0WoHDWjZsY0RgBjnkmWP_rCNnC4cbbgbDtgEqKZ0a2s3KSSvrNsyN6swBXWIMlZH52R1wIU3FI&_hsmi=369522571