L'artrite reumatoide è collegata all'attività dei granzimi ed ai residui batterici della gengivite / Rheumatoid Arthritis Linked to Granzyme Activity, Gingivitis Bacteria Remnants

 L'artrite reumatoide è collegata all'attività dei granzimi ed ai residui batterici della gengivite / Rheumatoid Arthritis Linked to Granzyme Activity, Gingivitis Bacteria Remnants

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori dell'Anschutz Medical Campus dell'Università del Colorado hanno dimostrato che i pazienti con artrite reumatoide (AR) ad esordio precoce presentano alti livelli di granzima, una proteina del sistema immunitario che attacca i patogeni, e residui del batterio che causa la malattia gengivale, Porphyromonas gingivalis, nelle articolazioni. I risultati, pubblicati di recente sulla rivista Immune Network, hanno il potenziale per portare ad una diagnosi ed ad un trattamento più precoci dell'AR.

La ricerca ha analizzato il tessuto articolare di pazienti con AR in fase iniziale e ha rilevato livelli elevati di proteine ​​nella via granzima-perforina (GZM-PRF-1), un sistema utilizzato dalle cellule killer del sistema immunitario per eliminare i patogeni. Le proteine ​​granzime A, B, H, K e M, insieme a perforina-1 e serglicina, sono state riscontrate in livelli elevati, in particolare nei tessuti che mostravano un quadro linfoide di infiammazione.

I risultati suggeriscono che il sistema granzima-perforina possa rappresentare un meccanismo immunitario locale attivo nelle fasi iniziali dell'AR, che potrebbe colpire il materiale batterico residuo nell'articolazione. Se ulteriormente validato, il pathway potrebbe fungere sia da biomarcatore per la progressione della malattia sia da nuovo bersaglio per un intervento precoce.

Questa ricerca si basa su studi precedenti che dimostrano la presenza di granzimi nei tessuti e nei fluidi affetti da AR, ma è la prima ad analizzare in modo completo l'espressione di tutti e cinque i granzimi, perforina-1 e serglicina, sia nel tessuto sinoviale che nel sangue, in relazione ai patotipi di AR. Studi precedenti avevano collegato elevati livelli di GZM B alla gravità della malattia ed alcuni avevano associato varianti genetiche di GZM B al danno articolare.

Il gruppo ha anche scoperto che l'abbondanza di queste proteine ​​immunitarie nel tessuto articolare era fortemente correlata ai punteggi di attività della malattia dell'artrite reumatoide, ma questa correlazione era assente nel sangue, il che suggerisce un processo immunitario localizzato.

Inoltre, lo studio ha identificato resti di P. gingivalis, ma non batteri vivi (solo tracce di materiale derivato dai batteri) nel tessuto articolare, in particolare nelle regioni con elevata attività granzima.

I risultati suggeriscono che il sistema granzima-perforina possa rappresentare un meccanismo immunitario locale attivo nelle fasi iniziali dell'AR, che potrebbe colpire il materiale batterico residuo nell'articolazione. Se ulteriormente validato, il pathway potrebbe fungere sia da biomarcatore per la progressione della malattia sia da nuovo bersaglio per un intervento precoce.

"Ne abbiamo trovate tracce minuscole nel tessuto articolare, soprattutto nelle aree in cui le proteine ​​immunitarie erano altamente attive, il che rafforza l'idea che un'infezione passata possa contribuire a scatenare l'artrite reumatoide", ha affermato l'autore principale dello studio, Nirmal K. Banda, PhD, professore presso la divisione di reumatologia del Barbara Davis Center for Diabetes presso la CU Anschutz.

Sebbene una correlazione tra malattia gengivale ed artrite reumatoide sia stata ipotizzata per anni, questo è il primo studio a rilevare antigeni di P. gingivalis direttamente nel tessuto sinoviale dell'artrite reumatoide in fase iniziale. I ricercatori ipotizzano che un'infezione di basso grado o guarita possa aver innescato un'attivazione immunitaria localizzata, potenzialmente attraverso il sistema granzima-perforina.

"Ci siamo chiesti se l'elevata espressione di geni correlati al pathway GZM-PRF-1 nella sinovia dei pazienti con eRA fosse dovuta ad un qualche tipo di infezione batterica nella sinovia dell'eRA", hanno scritto i ricercatori. "Abbiamo riscontrato la presenza di un livello molto basso di depositi di Ag di P. gingivalis nella sinovia dell'eRA".

Utilizzando i dati del sequenziamento di RNA in massa provenienti da due studi clinici, il gruppo ha scoperto che gli anticorpi monoclonali rituximab (un farmaco mirato alle cellule B) e tocilizumab (un inibitore del recettore IL-6) hanno entrambi ridotto l'espressione dei geni correlati alla granzima nel tessuto articolare, fornendo un'ulteriore prova del ruolo di questo percorso nell'infiammazione associata all'artrite reumatoide.

I modelli di espressione genica erano coerenti sia nei pazienti con AR sieropositivi che in quelli sieronegativi, il che implica che il percorso GZM-PRF-1 potrebbe operare indipendentemente dai profili autoanticorpi classici come gli anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA) od il fattore reumatoide (RF).

"Ciò suggerirebbe che la rimozione delle cellule B porta al coordinamento della rimozione di altri tipi di cellule come CTL e macrofagi che contribuiscono all'espressione dei geni del sistema GZM", hanno scritto i ricercatori, evidenziando il potenziale delle proteine ​​correlate a GZM come biomarcatori dell'infiammazione e potenziali nuovi bersagli terapeutici per lo sviluppo del trattamento dell'artrite reumatoide.

ENGLISH

Researchers from the University of Colorado Anschutz Medical Campus have shown that patients with early-onset rheumatoid arthritis (RA) show high levels of the immune system’s pathogen-attacking protein granzyme and remnants of the bacteria that causes gum disease, Porphyromonas gingivalis, in their joints. The findings, published recently in the journal Immune Network, have the potential to lead to earlier diagnosis and treatment of RA.

The research analyzed joint tissue from early RA patients and found elevated levels of proteins in the granzyme-perforin (GZM-PRF-1) pathway, a system used by the immune system’s killer cells to eliminate pathogens. The proteins granzymes A, B, H, K, and M, along with perforin-1 and serglycin were found in high levels, particularly in tissues showing a lymphoid pattern of inflammation.

The findings suggest that the granzyme-perforin system may represent a local immune mechanism active in early RA that could be targeting residual bacterial material in the joint. If further validated, the pathway may serve both as a biomarker for disease progression and a novel target for early intervention.

This research builds on prior work showing granzymes are present in RA-affected tissue and fluid, but it is the first to comprehensively analyze the expression of all five granzymes, perforin-1, and serglycin in both synovial tissue and blood, in relation to RA pathotypes. Previous studies had linked elevated GZM B levels to disease severity, and some had associated genetic variants in GZM B with joint damage.

They team also found that the abundance of these immune proteins in joint tissue strongly correlated with RA disease activity scores, but this correlation was absent in blood, suggesting a localized immune process.

In addition, the study identified remnants of P. gingivalis, but not live bacteria—only traces of bacterially-derived material—in the joint tissue, particularly in regions with high granzyme activity.

The findings suggest that the granzyme-perforin system may represent a local immune mechanism active in early RA that could be targeting residual bacterial material in the joint. If further validated, the pathway may serve both as a biomarker for disease progression and a novel target for early intervention.

“We found tiny traces of it in the joint tissue, especially in areas where those immune proteins were highly active—supporting the idea that a past infection might help trigger RA,” said the study’s senior author Nirmal K. Banda, PhD, professor in the division of rheumatology at the Barbara Davis Center for Diabetes at CU Anschutz.

While a connection between gum disease and RA has been proposed for years, this is the first study to detect P. gingivalis antigens directly within early RA synovial tissue. The researchers propose that a low-grade or cleared infection may have triggered localized immune activation, potentially through the granzyme-perforin system.

“We asked the question whether high expression of GZM-PRF-1 pathway-related genes in the synovium of eRA patients is due to any kind of bacterial infection in the eRA synovium?” the researchers wrote. “We found the presence of a very low level of speckles of P. gingivalis Ag deposits in the eRA synovium.”

Using bulk RNA sequencing data from two clinical trials, the team found that the monoclonal antibodies rituximab (a B cell-targeting drug) and tocilizumab (an IL-6 receptor inhibitor) both reduced expression of the granzyme-related genes in joint tissue, providing additional evidence of this pathway’s role in RA-associated inflammation.

Gene expression patterns were consistent across both seropositive and seronegative RA patients, implying the GZM-PRF-1 pathway may operate independently of classical autoantibody profiles like anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) or rheumatoid factor (RF).

“This would suggest that removal of B cells leads to coordinating removal of other cell types such as CTL and macrophages which contribute to expression of GZM system genes,” the researchers wrote, highlighting the potential of GZM-related proteins as biomarkers for inflammation and potentially new therapeutic targets for RA treatment development.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/rheumatoid-arthritis-linked-to-granzyme-activity-gingivitis-bacteria-remnants/?_hsenc=p2ANqtz-8c52ZUjXe3wxsMGZ7oL2KiviYTxJjV_RuArq_QyqJs5kI2AuAdTX2nOal9Rcqr9XVKFcPPQN8vhL6LDB1lhbdBiNP7azaAnWmGspgWBNIYWsOja5s&_hsmi=369717127