L'inibizione enzimatica ripristina i percorsi neuronali in un modello murino di Parkinson / Enzyme Inhibition Restores Neuron Pathways in a Parkinson’s Mouse Model

L'inibizione enzimatica ripristina i percorsi neuronali in un modello murino di Parkinson / Enzyme Inhibition Restores Neuron Pathways in a Parkinson’s Mouse Model

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

In un nuovo studio pubblicato su Science Signaling intitolato " Ripristino dei percorsi neuroprotettivi striatali mediante trattamento con inibitori della chinasi nei topi mutanti Parkinson's linked-LRRK2 ", i ricercatori della Stanford University e della University of Dundee hanno dimostrato che l'inibizione di un enzima specifico può salvare i neuroni che stanno morendo a causa di un tipo di morbo di Parkinson provocato da una singola mutazione genetica in un modello murino. 

Circa il 25% dei casi di malattia di Parkinson è causato da mutazioni genetiche. Le mutazioni attivanti della chinasi 2 a ripetizione ricca di leucina (LRRK2) sono tra le più comuni associate al Parkinson. Un'iperattività di LRRK2 porta alla perdita di ciglia primarie nei neuroni, interrompendo la comunicazione cruciale che produce il neurotrasmettitore dopamina. 

L'iperattività di LRRK2 può essere mitigata utilizzando l'inibitore della chinasi MLi-2 LRRK2. Dato che la mutazione genetica non è l'unico meccanismo di iperattività di LRRK2, il trattamento con inibitori potrebbe essere utile anche in altri tipi di malattie neurodegenerative. 

"I risultati di questo studio suggeriscono che l'inibizione dell'enzima LRRK2 potrebbe stabilizzare la progressione dei sintomi se i pazienti potessero essere identificati abbastanza precocemente", ha affermato Suzanne Pfeffer, PhD, professoressa di biochimica a Stanford e autrice corrispondente dello studio. 

In un cervello sano, molti messaggi vengono inviati tra i neuroni dopaminergici nella substantia nigra e lo striato. Questa segnalazione è possibile perché gli assoni dei neuroni dopaminergici raggiungono lo striato per comunicare con i neuroni e la glia. 

I neuroni dopaminergici rilasciano Sonic Hedgehog (Shh), una proteina di segnalazione fondamentale per lo sviluppo ed il funzionamento del cervello, che svolge un ruolo chiave nella crescita, nella differenziazione e nella formazione dei circuiti neurali. In un cervello sano, Shh induce alcuni neuroni ed astrociti nello striato a produrre proteine ​​chiamate fattori neuroprotettivi. L'iperattivazione di LRRK2 interrompe la segnalazione di Shh e riduce la produzione di fattori neuroprotettivi. 

I risultati hanno mostrato che la somministrazione dietetica per tre mesi dell'inibitore della chinasi MLi-2 LRRK2 ai topi ha ripristinato la produzione di fattori neuroprotettivi responsiva a ciglia primarie e Shh. Inoltre, gli indicatori della densità delle terminazioni nervose dopaminergiche nello striato sono raddoppiati, suggerendo un recupero iniziale per i neuroni che erano in fase di morte. I risultati offrono potenzialmente una strada per migliorare, non solo stabilizzare, le condizioni dei pazienti con morbo di Parkinson. 

"Molti processi necessari alla sopravvivenza delle cellule sono regolati dall'invio e dalla ricezione di segnali da parte delle ciglia", ha spiegato Pfeffer. "Riteniamo che quando le cellule perdono le ciglia, siano anche sulla via della morte, perché hanno bisogno delle ciglia per ricevere i segnali che le mantengono in vita". 

I primi sintomi del morbo di Parkinson si manifestano circa 15 anni prima che il paziente noti un tremore. Pfeffer ha affermato che la speranza è che le persone con la mutazione genetica LRRK2 possano iniziare un trattamento che inibisca l'enzima il prima possibile. 

Guardando al futuro, il gruppo di ricerca verificherà se altre forme del morbo di Parkinson non associate alla mutazione genetica LRRK2 potrebbero trarre beneficio da questo tipo di trattamento. 

"Siamo entusiasti di questi risultati. Suggeriscono che questo approccio sia molto promettente per aiutare i pazienti in termini di ripristino dell'attività neuronale in questo circuito cerebrale", ha affermato Pfeffer. "Sono in corso diversi studi clinici sugli inibitori di LRRK2 e la nostra speranza è che questi risultati nei topi si possano applicare anche ai pazienti in futuro".

ENGLISH

In a new study published in Science Signaling titled, “Restoration of striatal neuroprotective pathways by kinase inhibitor treatment of Parkinson’s linked-LRRK2 mutant mice,” researchers from Stanford University and University of Dundee have shown that inhibition of a specific enzyme may rescue neurons that are dying due to a type of Parkinson’s disease that is caused by a single genetic mutation in a mouse model. 

About 25% of Parkinson’s disease cases are caused by genetic mutations. Activating mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is one of the most common Parkinson’s associated mutations. Overactive LRRK2 leads to the loss of primary cilia in neurons which disrupts crucial communication that makes the neurotransmitter dopamine.  

Overactive LRRK2 can be mitigated using MLi-2 LRRK2 kinase inhibitor. Given that the genetic mutation is not the only mechanism of overactive LRRK2, the inhibitor treatment might help with other types of neurodegenerative diseases. 

“Findings from this study suggest that inhibiting the LRRK2 enzyme could stabilize the progression of symptoms if patients can be identified early enough,” said Suzanne Pfeffer, PhD, professor of biochemistry at Stanford and corresponding author of the study. 

In a healthy brain, many messages are sent between dopamine neurons in the substantia nigra and the striatum. This signaling is possible because dopamine neuron axons reach the striatum to communicate with neurons and glia. 

Dopamine neurons release Sonic Hedgehog (Shh), a signaling protein critical for brain development and function, which plays a key role in cell growth, differentiation, and the formation of neural circuits. In a healthy brain, Shh causes certain neurons and astrocytes in the striatum to produce proteins called neuroprotective factors. Overactivation of LRRK2 disrupts Shh signaling and lowers neuroprotective factor production. 

Results showed that three month-dietary administration of MLi-2 LRRK2 kinase inhibitor to mice restored primary cilia and Shh responsive production of neuroprotective factors. In addition, indicators of the density of dopamine nerve endings within the striatum doubled, suggesting an initial recovery for neurons that had been in the process of dying. The findings potentially offer an avenue to improve, not just stabilize, the condition of patients with Parkinson’s disease. 

“Many kinds of processes necessary for cells to survive are regulated through cilia sending and receiving signals,” Pfeffer explained. “We think that when cells have lost their cilia, they are also on the pathway to death because they need cilia to receive signals that keep them alive.” 

The earliest symptoms of Parkinson’s disease begin about 15 years before a patient notices a tremor. Pfeffer said the hope is that people who have the LRRK2 genetic mutation can start a treatment that inhibits the enzyme as early as possible. 

Looking ahead, the research team will test whether other forms of Parkinson’s disease not associated with the LRRK2 genetic mutation could benefit from this type of treatment. 

“We are so excited about these findings. They suggest this approach has great promise to help patients in terms of restoring neuronal activity in this brain circuit,” Pfeffer said. “There are multiple LRRK2 inhibitor clinical trials underway, and our hope is that these findings in mice will hold true for patients in the future.” 

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/enzyme-inhibition-restores-neuron-pathways-in-a-parkinsons-mouse-model/?_hsenc=p2ANqtz-9UeZsCjgQ10-j_Nf79U7LzIve6g0PDpyhx8xWQIvILcV1Aoki-z2sUebCkopDXwFbR38_dpsVrOdTKN-r5O2EGd1LCkV3dubEdaLZ8KCrumIgDklA&_hsmi=369522571