Malattia cerebrale rara ALSP bloccata dalla sostituzione della microglia tramite midollo osseo / Rare Brain Disease ALSP Stalled by Microglia Replacement via Bone Marrow
Malattia cerebrale rara ALSP bloccata dalla sostituzione della microglia tramite midollo osseo / Rare Brain Disease ALSP Stalled by Microglia Replacement via Bone Marrow
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
(A destra) La sostituzione della microglia mediata da tBMT arresta efficacemente la progressione della malattia negli individui con ALSP, preservando l'integrità cerebrale, le prestazioni motorie e le funzioni cognitive. / (Left) Correction of pathogenic Csf1r mutation by Mr BMT effectively rescues pathological changes in the brain, motor impairment, and cognitive decline in ALSP mice.
(Right) tBMT-mediated microglia replacement effectively halts disease progression in individuals with ALSP, with preservation of brain integrity, motor performance, and cognitive function
È difficile sopravvalutare l'importanza cruciale della microglia per la salute del cervello. Queste umili cellule immunitarie pattugliano silenziosamente il sistema nervoso centrale, rimuovendo detriti, potando le sinapsi e mantenendo la mielina. Ma quando la microglia non funziona correttamente, la sua disfunzione si ripercuote sul cervello. Un esempio lampante è la leucoencefalopatia dell'adulto con sferoidi assonali e glia pigmentata (ALSP), una rara e fatale malattia neurodegenerativa causata da mutazioni genetiche della microglia. Ora, i ricercatori hanno dimostrato che la sostituzione della microglia difettosa con quella sana può arrestare la progressione dell'ALSP, non solo nei modelli murini, ma anche nei pazienti umani.
In un nuovo studio pubblicato su Science intitolato " La sostituzione della microglia arresta la progressione della microgliopatia nei topi e negli esseri umani ", Bo Peng, PhD, e colleghi della Fudan University e della Shanghai Jiao Tong University hanno sviluppato modelli murini di ALSP ed una strategia di sostituzione della microglia per trattare la malattia. Non si sono fermati al lavoro preclinico: anche una piccola coorte di otto pazienti con ALSP ha visto la progressione della malattia stabilizzarsi dopo la sostituzione della microglia tramite trapianto di midollo osseo.
L'ALSP è causata da mutazioni nel gene che codifica per il recettore del fattore stimolante le colonie 1 (CSF1R), espresso quasi esclusivamente nella microglia cerebrale. Una mutazione monoallelica porta a perdita di microglia, calcificazione cerebrale, patologia della mielina, rigonfiamento assonale, declino cognitivo e disfunzione motoria.
Poiché l'ALSP è così rara, gli scienziati sono stati a lungo privi di modelli animali che consentissero una reale comprensione della sua progressione. In questo studio, il gruppo ha sviluppato due nuovi modelli murini portatori di mutazioni hotspot dell'ALSP umana (I792T ed E631K), che presentavano le caratteristiche distintive della malattia, tra cui riduzione della microglia, patologia della mielina, rigonfiamento assonale e deficit comportamentali.
Per verificare se la sostituzione della microglia potesse funzionare come terapia, i ricercatori hanno utilizzato uno dei loro approcci "MISTER" (strategia di intervento sulla microglia per la terapia ed il potenziamento mediante sostituzione), noto come Mr. BMT. Questo approccio prevede la deplezione della microglia esistente ed il successivo trapianto di midollo osseo per introdurre cellule esprimenti CSF1R wild-type. La sostituzione della microglia ha corretto la mutazione patogena di Csf1r, ha sostanzialmente arrestato la patologia cerebrale, ha ripristinato la trasduzione del segnale neurale e ha migliorato le funzioni motorie e cognitive nei topi ALSP, hanno riferito gli autori.
I ricercatori hanno inoltre trattato otto pazienti con ALSP mediante trapianto di midollo osseo tradizionale (tBMT). Poiché questi pazienti presentavano già un deficit di CSF1R, la loro microglia residente presentava uno svantaggio competitivo, consentendo alle cellule del donatore di attecchire efficacemente. Nel corso di due anni di follow-up, la risonanza magnetica ed i test cognitivi e motori non hanno mostrato alcuna progressione della malattia in questi pazienti, in netto contrasto con i pazienti con ALSP non trattati.
"Per la prima volta, abbiamo ottenuto la sostituzione della microglia in modelli animali ed abbiamo mostrato risultati promettenti nella sperimentazione clinica sull'uomo", ha affermato Peng, uno degli autori principali dello studio e professore presso l'Università Fudan di Shanghai, in Cina. "Questo è attualmente l'unico trattamento clinico efficace per l'ALSP. La sostituzione della microglia, sviluppata nel nostro laboratorio nel 2020, ha un potenziale terapeutico che va oltre l'ALSP anche per altre patologie neurologiche".
In un'intervista con GEN, Peng ha spiegato come questo lavoro sia nato da anni di esplorazione sistematica. "Nel nostro prossimo studio su Science, abbiamo utilizzato la sostituzione della microglia per trattare una malattia neurologica. Questa ricerca non è stata il risultato di un'ispirazione improvvisa, ma piuttosto il risultato di una pianificazione strategica a lungo termine", ha affermato. "Nel 2018, durante il nostro lavoro sul ripopolamento della microglia, abbiamo scoperto che la microglia possiede una notevole capacità di proliferazione. Basandoci sulla nostra comprensione dei meccanismi alla base di questa capacità proliferativa, nel 2020, per la prima volta al mondo, abbiamo ottenuto un'efficiente sostituzione della microglia".
"Fin dall'inizio, l'obiettivo della nostra strategia di sostituzione della microglia è stato quello di sostituire la microglia portatrice di mutazioni genetiche patogene con cellule allogeniche che esprimessero il gene selvatico, correggendo così il difetto genetico e curando le malattie", ha detto Peng a GEN . "Ci sono voluti cinque anni per dimostrare che questo concetto è effettivamente fattibile, non solo efficace nei modelli murini, ma anche clinicamente validato nei pazienti umani".
Sebbene la strategia in questo caso si basasse sul trapianto allogenico tradizionale, Peng ha osservato che le iterazioni future potrebbero incorporare approcci di editing genetico per evitare gli ostacoli legati alla compatibilità del donatore e ridurre al minimo i rischi di trapianto contro l'ospite. "Se utilizziamo la tecnologia di editing genetico, possiamo utilizzare le cellule del midollo osseo del paziente come fonte di donazione, eliminando così i limiti della compatibilità HLA", ha affermato.
Guardando al futuro, le implicazioni si estendono oltre l'ALSP. "Nel nostro primo articolo sulla microglia, abbiamo affrontato il razionale della terapia sostitutiva della microglia: quando le mutazioni genetiche nella microglia possono causare od accelerare una malattia, possiamo sostituire la microglia con mutazione genetica con microglia allogenica con geni normali", ha spiegato Peng. "Ora, abbiamo dimostrato l'efficacia di questa prima sostituzione della microglia per la terapia clinica, con ottimi risultati terapeutici. Speriamo di utilizzare la sostituzione della microglia per sconfiggere altre malattie".
Poiché la microglia sta diventando sempre più un attore fondamentale in un ampio spettro di patologie neurodegenerative, dall'Alzheimer alla sclerosi multipla, strategie come MISTER potrebbero trasformare il nostro modo di concepire il trattamento delle patologie cerebrali radicate nella disfunzione immunitaria.
ENGLISH
It’s hard to overstate how crucial microglia are to brain health. These humble immune cells quietly patrol the central nervous system, clearing debris, pruning synapses, and maintaining myelin. But when microglia malfunction, their dysfunction ripples through the brain. A striking example is adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP), a rare and fatal neurodegenerative disease driven by microglial gene mutations. Now, researchers have shown that replacing defective microglia with healthy ones can halt ALSP’s progression—not just in mouse models, but in human patients.
In a new study published in Science titled “Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans,” Bo Peng, PhD, and colleagues at Fudan University and Shanghai Jiao Tong University developed mouse models of ALSP and a microglia replacement strategy to treat the disease. They didn’t stop at preclinical work: a small cohort of eight ALSP patients also saw their disease progression stabilize following microglia replacement via bone marrow transplantation.
ALSP is caused by mutations in the gene encoding colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R), which is expressed almost exclusively in microglia in the brain. A monoallelic mutation leads to microglial loss, brain calcification, myelin pathology, axonal swelling, cognitive decline, and motor dysfunction.
Because ALSP is so rare, scientists have long lacked animal models that truly allow understanding of its progression. In this study, the team developed two new mouse models carrying human ALSP hotspot mutations (I792T and E631K), which exhibited hallmark features of the disease, including reduced microglia, myelin pathology, axonal swelling, and behavioral impairments.
To test whether microglia replacement could work as a therapy, researchers used one of their “MISTER” approaches (microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement) known as Mr BMT. This involves depleting existing microglia and then using bone marrow transplantation to introduce wild-type CSF1R-expressing cells. Microglia replacement corrected pathogenic Csf1r mutation, substantially halted the brain pathology, rescued neural signal transduction, and improved motor and cognitive function in ALSP mice, reported the authors.
The researchers also treated eight ALSP patients using a traditional bone marrow transplant (tBMT). Because these patients already had a CSF1R deficiency, their resident microglia had a competitive disadvantage, allowing donor cells to effectively engraft. Over two years of follow-up, MRI scans and cognitive and motor tests showed no disease progression in these patients, contrasting sharply with untreated ALSP patients.
“For the first time, we have achieved microglia replacement in animal models and shown promising results in the human clinical trial,” said Peng, one of the study’s senior authors and a professor at Fudan University in Shanghai, China. “This is currently the only effective clinical treatment for ALSP. Microglia replacement, which was developed in our lab in 2020, has therapeutic potential beyond ALSP for other neural diseases, too.”
In an interview with GEN, Peng elaborated on how this work grew from years of systematic exploration. “In our upcoming study in Science, we utilized microglia replacement to treat a neurological disease. This research was not the result of a sudden inspiration, but rather the outcome of long-term strategic planning,” he said. “Back in 2018, during our work on microglial repopulation, we found that microglia possess a remarkable capacity for proliferation. Building on our understanding of the mechanisms underlying this proliferative ability, we, for the first time in the world, achieved efficient microglia replacement in 2020.
“From the outset, the goal of our microglia replacement strategy was to replace microglia carrying pathogenic gene mutations with allogenic cells expressing the wild-type gene, thereby correcting the genetic defect and treating the diseases,” Peng told GEN. “It took us five years to demonstrate that this concept is indeed feasible—not only effective in mouse models, but also clinically validated in human patients.”
While the strategy here relied on traditional allogeneic transplantation, Peng noted that future iterations could incorporate gene-editing approaches to avoid donor-matching hurdles and minimize graft-versus-host risks. “If we employ gene-editing technology, we can use the patient’s own bone marrow cells as the donor source, thereby eliminating the limitations of HLA compatibility,” he said.
Looking ahead, the implications stretch beyond ALSP. “In our first microglia paper, we addressed the rationale of microglia replacement therapy: when gene mutations in microglia can cause or accelerate some disease, we can replace the gene-mutated microglia with allogenic gene-normal microglia,” Peng explained. “Now, we demonstrated the efficacy by this first microglia replacement for clinical therapy with very good therapeutic results. We hope to utilize microglia replacement to conquer more diseases.”
As microglia increasingly emerge as critical players across a spectrum of neurodegenerative conditions, from Alzheimer’s to multiple sclerosis, strategies like MISTER could transform how we think about treating brain diseases rooted in immune dysfunction.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/rare-brain-disease-alsp-stalled-by-microglia-replacement-via-bone-marrow/?_hsenc=p2ANqtz-9a3YlShTFnTmvZ3cekheuDchqqTos5HD5pCmb1TrNhJrUSqj40F03F0Vca7MipzEZOi_0aTrBjphFl5yp4wVtWy9M2W_9mwW6ecL6bqZOJ326lJLY&_hsmi=370872949
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