Svelati i meccanismi alla base della resistenza ai farmaci antitumorali / Mechanisms Behind Cancer Drug Resistance Revealed

Svelati i meccanismi alla base della resistenza ai farmaci antitumorali / Mechanisms Behind Cancer Drug Resistance Revealed

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le cellule che trasportano DNA danneggiato possono eludere i punti di controllo del ciclo cellulare che dovrebbero impedire loro di dividersi in stato di danneggiamento.

Un laboratorio della cattedra di ricerca canadese presso l'uOttawaMed svela nuove promettenti intuizioni sulla resistenza ai trattamenti contro il cancro, aprendo forse la strada al miglioramento dell'efficacia della radio/chemioterapia nei pazienti oncologici.

Il mistero di come i tumori sviluppino meccanismi di resistenza e sfuggano ai trattamenti che avrebbero dovuto distruggerli è una questione di estrema attualità. Superare la resistenza ai trattamenti antitumorali – un fenomeno che contribuisce fino al 90% dei decessi correlati al cancro – è tra le principali missioni della ricerca medica del XXI secolo.

Ora, una nuova importante ricerca della Facoltà di Medicina dell'Università di Ottawa potrebbe ispirare futuri approcci terapeutici mirati alle cellule portatrici di DNA danneggiato e volti a contrastare i meccanismi di resistenza del cancro.

Pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), una delle riviste scientifiche più citate al mondo, il dott. Damien D'Amours e lo studente laureato Laurence Langlois-Lemaynorth hanno scoperto come le cellule che trasportano DNA danneggiato possono eludere i checkpoint del ciclo cellulare che impediscono loro di dividersi in stato di danneggiamento.

Si tratta di una scoperta molto interessante, perché queste cellule anomale si moltiplicano come se non avessero subito alcun danno, consentendo alle mutazioni nel DNA di accumularsi rapidamente, in un modo simile a quanto si osserva nei tumori resistenti ai trattamenti.

Il Dott. D'Amours, titolare della cattedra canadese di ricerca in dinamica della cromatina e architettura del genoma, afferma che l'importante scoperta dello studio è di grande rilevanza per il trattamento del cancro, poiché un gran numero di agenti chemioterapici si basano sul targeting e sul danneggiamento del DNA tumorale.

"Sebbene il nostro studio sia di natura fondamentale, le nostre scoperte forniscono informazioni cruciali su come le cellule tumorali possano resistere ai trattamenti clinici basati sui danni al DNA indotti da radioterapia/chemioterapia", afferma il dott. D'Amours, il cui gruppo studia i meccanismi che regolano la divisione cellulare e la stabilità del genoma negli eucarioti, una straordinaria gamma di organismi, compresi gli esseri umani, discendenti da un antenato comune vissuto circa due miliardi di anni fa.

Danni al DNA e proliferazione cellulare

Le nuove scoperte del laboratorio del Dott. D'Amours ampliano la nostra comprensione dei centrosomi, minuscole strutture organule all'interno delle cellule deputate a svolgere varie funzioni essenziali, tra cui la divisione dei cromosomi.

Lo studio ha scoperto che i centrosomi svolgono in realtà un ruolo fondamentale ed inaspettato come centri di segnalazione che aiutano le cellule a decidere se possono proliferare in presenza di danni al DNA che non possono essere riparati.

La ricerca indica inoltre che l'inibizione farmacologica della Polo-like kinase 1 (PLK1), un enzima che svolge un ruolo importante nella regolazione del ciclo cellulare, rappresenta una strategia promettente per prevenire l'adattamento al danno al DNA indotto dalla terapia e la resistenza ai farmaci contro il cancro.

Il dott. D'Amours spiega di aver scoperto che il reclutamento dell'enzima PLK nei centrosomi è un passaggio essenziale per promuovere l'adattamento a gravi danni al DNA, un processo che può portare alla proliferazione di cellule anomale portatrici di lesioni al DNA nei pazienti oncologici.

"La proliferazione cellulare in presenza di lesioni del DNA è probabilmente il modo più efficace per generare tumori negli esseri umani. Si prevede quindi che un reclutamento accelerato di PLK1 nei centrosomi promuova l'adattamento al danno al DNA, portando ad una proliferazione cellulare aberrante ed ai suoi effetti pro-oncogeni nei pazienti", afferma.

Forgiare scoperte duramente conquistate

Le scoperte di questo ambizioso studio hanno richiesto anni di lavoro scientifico metodico e creativo.

Tutto è iniziato nel 2017, quando il Dott. D'Amours è stato reclutato dall'Università di Ottawa per lavorare alla decifrazione dei percorsi molecolari responsabili del mantenimento dell'integrità del genoma nelle cellule viventi. Nello stesso anno, il suo laboratorio si è trasferito dall'Université de Montréal alla Facoltà di Medicina dell'Università di Ottawa.

Afferma che Langlois-Lemay, allora studente di laurea magistrale nel suo laboratorio, ha utilizzato un "approccio di biologia dei sistemi" per modellare la risposta di adattamento nel lievito in gemmazione, un organismo modello con un genoma ben studiato utilizzato dagli scienziati per studiare un'ampia gamma di processi biologici ed eseguire complesse modifiche genetiche non possibili nelle cellule umane.

Utilizzando le strutture tecnologiche all'avanguardia dell'Institute of Systems Biology (OISB) dell'università di Ottawa, ha scoperto che una componente centrosomica evolutivamente conservata era necessaria affinché la proteina di lievito (PLK) si associasse ai centrosomi e promuovesse la risposta adattativa al danno al DNA. Ha avviato un dottorato di ricerca per esplorare questi interrogativi, lavorando allo studio ora pubblicato su PNAS come membro del laboratorio della Dott.ssa D'Amours. Discuterà la sua tesi quest'estate.

"Come supervisore, considero questa una vera e propria 'storia di successo' sia per Laurence che per l'uOttawa", afferma il dott. D'Amours, professore presso il Dipartimento di medicina cellulare e molecolare della Facoltà di medicina dell'uOttawa.

Convalidare i risultati e far progredire la conoscenza

Grazie alle nuove conoscenze sui meccanismi alla base dell'adattamento cellulare ai danni del DNA, gli scienziati potrebbero alla fine progettare nuove strategie per comprendere meglio la resistenza e accelerare il passaggio dal laboratorio alla clinica.

Questo è esattamente il tipo di approccio su cui si concentreranno in seguito il dott. D'Amours ed il suo gruppo.

Sostiene che il prossimo passo sarà convalidare queste scoperte in un contesto clinico, in particolare per quanto riguarda il modo in cui l'inibizione chimica della PLK1 umana può sopprimere l'adattamento al danno del DNA e di conseguenza migliorare l'efficacia della radio/chemioterapia nei pazienti oncologici.

ENGLISH

Cells carrying damaged DNA can sidestep cell cycle checkpoints that should prevent them from dividing in a damaged state.

A Canada Research Chair's uOttawaMed lab unveils promising new insights underlying cancer treatment resistance, perhaps paving the way for enhancing the effectiveness of radio/chemotherapy in cancer patients.

The mystery of how cancers build up resistance mechanisms and evade the treatments that should have destroyed them is a hugely pressing question. Overcoming cancer treatment resistance – a phenomenon that contributes to as much as 90 percent of cancer-related deaths – is among the top missions of 21st century medical research.

Now, impactful new research from the University of Ottawa Faculty of Medicine could inform future therapeutic approaches targeting cells carrying damaged DNA and aimed at thwarting cancer resistance mechanisms.

Published in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), one of the world’s most highly cited scientific journals, Dr. Damien D'Amours and graduate student Laurence Langlois-Lemaynorth have discovered how cells carrying damaged DNA can sidestep cell cycle checkpoints that prevent them from dividing in a damaged state.

This is a highly intriguing finding because these aberrant cells multiply as if they had no damage at all, allowing mutations in DNA to rapidly accumulate in a manner similar to what is seen in treatment-resistant tumors.

Dr. D’Amours, Canada Research Chair in Chromatin Dynamics and Genome Architecture, says the study’s major discovery is highly relevant to cancer treatment because a large number of chemotherapeutic agents are based on targeting and damaging tumor DNA.

“While our study is fundamental in nature, our discoveries provide crucial insights into how cancer cells can resist clinical treatments based on radio/chemotherapy-induced DNA damage,” says Dr. D’Amours, whose team studies the mechanisms that regulate cell division and genome stability in eukaryotes -- an extraordinary range of organisms, including human beings, that descended from a common ancestor that lived roughly two billion years ago.

DNA damage & cell proliferation

The new findings from Dr. D’Amours’ lab advances our understanding of centrosomes – miniscule organelle structures within cells tasked with various essential functions including responsibility for chromosome division.

The study found that centrosomes are in fact playing a key and unexpected role as signaling hubs that help cells decide if they can proliferate in the presence of DNA damage that can’t be repaired.

The research further indicates that drug-based inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) – an enzyme that plays a big part in cell cycle regulation – represents a promising strategy to prevent adaptation to therapy-induced DNA damage and drug resistance to cancer therapies.

Dr. D’Amours explains they found that recruitment of the PLK enzyme to centrosomes is an essential step in promoting adaptation toward severe DNA damage – a process that can lead to proliferation of abnormal cells carrying DNA lesions in cancer patients.

“Cell proliferation in the presence of DNA lesions is arguably the most effective way to generate cancers in humans. Ramped-up recruitment of PLK1 at centrosomes is therefore expected to promote adaptation to DNA damage, leading to aberrant cell proliferation and its pro-oncogenic effects in patients,” he says.

Forging hard-won discoveries

The ambitious study’s discoveries took years of methodical and creative scientific work.

It began in 2017 when Dr. D’Amours was recruited to the University of Ottawa to work on deciphering the molecular pathways responsible for the maintenance of genome integrity in living cells. His lab moved from Université de Montréal to the uOttawa Faculty of Medicine that year.

He says Langlois-Lemay, then an MSc student in his lab, used a “systems biology approach” to model the adaptation response in budding yeast, a model organism with a well-studied genome used by scientists to study a wide range of biological processes and perform complex genetic modifications not possible in human cells.

Employing the cutting-edge technological facilities at uOttawa’s Institute of Systems Biology (OISB), she found that an evolutionarily conserved centrosome component was necessary for the yeast PLK to associate with centrosomes and promote the adaptation response to DNA damage. She started a PhD program to explore these questions, chipping away at the study now published in PNAS as a member of Dr. D’Amours’ lab. She will be defending her thesis this summer.

“As a supervisor, I consider this a real ‘success story’ for both Laurence and uOttawa,” says Dr. D’Amours, Professor in the uOttawa Faculty of Medicine’s Department of Cellular and Molecular Medicine.

Validating findings & advancing knowledge

Armed with new knowledge about the mechanisms underlying cellular adaption to DNA damage, scientists could eventually design new strategies to better understand resistance and prompt bench-to-bedside translation from the laboratory into the clinic.

That’s precisely the kind of approach that Dr. D’Amours and his team will focus on next.

He says their next step is to validate these discoveries in a clinical context, particularly how chemical inhibition of human PLK1 may suppress adaptation to DNA damage and subsequently enhance the effectiveness of radio/chemotherapy in cancer patients.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/mechanisms-behind-cancer-drug-resistance-revealed-402460?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--jcV_ErGsBJbBlVNGwUG11wsNUEV16V4uF1Wg7h52REVZKt0GSqk95Arv4fWdlNVZehEytp8LzsRnXwc7mlAKYUA1_xjrgehYelQbPo5OTglIzuj0&_hsmi=372204856&utm_content=372204856&utm_source=hs_email