Una nuova piattaforma di screening per la scoperta di farmaci optogenetici identifica gli antivirali / Novel Optogenetics Drug Discovery Screening Platform Identifies Antivirals

Una nuova piattaforma di screening per la scoperta di farmaci optogenetici identifica gli antivirali / Novel Optogenetics Drug Discovery Screening Platform Identifies Antivirals

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una nuova piattaforma di screening optogenetico consente il controllo su sistemi biologici precedentemente intrattabili. Utilizzando la piattaforma di screening, gli scienziati sono stati in grado di attivare selettivamente la risposta integrata allo stress (ISR). La piattaforma consente uno screening ad alta produttività di 370.830 composti.

A loro volta, hanno scoperto diversi composti che potenziano l'ISR e che sensibilizzano le cellule stressate all'apoptosi senza indurre citotossicità in diversi tipi cellulari e fattori di stress: un profilo terapeutico elusivo, non ottenibile con i tradizionali farmaci ISR in fase di sviluppo. Più specificamente, lo studio rivela che "questi composti sovraregolano il fattore di trascrizione attivante 4 (ATF4), sensibilizzando le cellule allo stress ed all'apoptosi, ed identificano GCN2 come bersaglio molecolare". Hanno inoltre mostrato un'attività antivirale ad ampio spettro in vitro, ed un composto ha ridotto significativamente la patologia ed i titoli virali in un modello murino di infezione da herpesvirus oculare.

Questo lavoro è pubblicato su Cell nell'articolo " Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators".

La piattaforma è stata sviluppata dagli scienziati di Integrated Biosciences, un'azienda biotecnologica con sede a Redwood City che integra optogenetica, chimica ed intelligenza artificiale per scoprire terapie a base di piccole molecole per le malattie legate all'età.

Integrando domini programmabili e fotosensibili con screening automatizzati ad alto rendimento, la piattaforma interroga i sistemi biologici con una precisione temporale di millisecondi ed una risoluzione spaziale su scala micrometrica. Questo sistema modulare consente ai ricercatori di analizzare gli effetti dei composti in tempo reale, su diversi target, tipi cellulari e contesti patologici, garantendo un livello di precisione e controllo non ottenibile con le tecnologie di screening convenzionali.

"Strumenti di biologia sintetica come l'optogenetica ci permettono di calibrare con precisione processi cellulari complessi, cosa che lo screening farmacologico tradizionale non è in grado di fare", ha affermato Maxwell Wilson, PhD, co-fondatore e CSO di Integrated Biosciences. "La nostra piattaforma ci permette di attivare target e pathway specifici con la luce, generando letture pulite ed interpretabili e la scoperta di composti ad alta precisione, spesso con meccanismi d'azione senza precedenti, precedentemente inaccessibili".

La piattaforma consente l'attivazione selettiva e specifica di un pathway, senza effetti confondenti off-target o sistemici. Questo è particolarmente importante nello screening fenotipico e nella scoperta basata sull'intelligenza artificiale, dove la qualità dei dati rimane un ostacolo importante all'estrazione di informazioni significative.

Oltre all'ISR, la piattaforma optogenetica di Integrated Biosciences offre una strategia generalizzabile per la scoperta di piccole molecole che modulano bersagli e pathway complessi, tradizionalmente difficili da trattare con i farmaci, compresi quelli cruciali per l'invecchiamento. Grazie alla sua modularità ed alla possibilità di sintonizzarsi, il sistema può essere rapidamente adattato per esplorare un'ampia gamma di processi biologici con precisione a livello di pathway e fenotipo.

"Questa è solo la prima dimostrazione di ciò che la nostra piattaforma optogenetica può fare", ha affermato Wilson. "La biologia sintetica ci offre il controllo necessario per sviluppare sistemi di scoperta più accurati e pertinenti alle malattie. Il nostro obiettivo è portare questo livello di precisione ad altri percorsi in cui gli strumenti convenzionali hanno fallito".

ENGLISH

A novel optogenetic screening platform enables control over previously intractable biological systems. Using the screening platform, scientists have been able to selectively activate the integrated stress response (ISR). The platform enables a high-throughput screen of 370,830 compounds.

In turn, they discovered several ISR-potentiating compounds that sensitize stressed cells to apoptosis without inducing cytotoxicity across diverse cell types and stressors—an elusive therapeutic profile not achievable with traditional ISR drugs in development. More specifically, the study reveals that “these compounds upregulate activating transcription factor 4 (ATF4), sensitizing cells to stress and apoptosis, and identify GCN2 as a molecular target.” They also showed broad-spectrum antiviral activity in vitro, and one compound significantly reduced disease pathology and viral titers in a mouse model of ocular herpesvirus infection.

This work is published in Cell in the paper, “Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators.”

The platform was developed by scientists at Integrated Biosciences—a Redwood City-based biotechnology company integrating optogenetics, chemistry, and AI to discover small molecule therapeutics for age-related diseases.

By integrating programmable, light-responsive domains with automated high-throughput screens, the platform interrogates biological systems with millisecond temporal precision and micron-scale spatial resolution. This modular system allows researchers to resolve compound effects in real time, across diverse targets, cell types, and disease-relevant contexts, providing a level of precision and control not achievable with conventional screening technologies.

“Synthetic biology tools like optogenetics allow us to precisely tune complex cellular processes, something traditional drug screening cannot do,” said Maxwell Wilson, PhD, co-founder and CSO of Integrated Biosciences. “Our platform lets us activate specific targets and pathways with light, generating clean, interpretable readouts and the discovery of high-precision compounds, often with unprecedented mechanisms of action, that were previously inaccessible.”

The platform enables selective, pathway-specific activation without the off-target or systemic confounding effects. This is especially critical in phenotypic screening and AI-driven discovery, where data quality remains a major bottleneck to extracting meaningful insights.

Beyond the ISR, Integrated Biosciences’ optogenetic platform offers a generalizable strategy for discovering small molecules that modulate complex, traditionally hard-to-drug targets and pathways, including those central to aging. Because the system is modular and tunable, it can be rapidly adapted to explore a wide range of biological processes with on-pathway, on-phenotype precision.

“This is only the first demonstration of what our optogenetic platform can do,” said Wilson. “Synthetic biology gives us the control we need to build more accurate, disease-relevant discovery systems. Our goal is to bring this level of precision to other pathways where conventional tools have failed.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/novel-optogenetics-drug-discovery-screening-platform-identifies-antivirals/?_hsenc=p2ANqtz-8F5_aMX2N-EgEudX6hKwGHIIXjK58ztZrZ6R06EezLv7l8EzJsL90UP5vDO4hdhYXX57swSKJmsYwqxwhkMCrR7ry1O8te379HxmHHUhJX8Y1EnJM&_hsmi=371195442