Una proteina progettata dall'intelligenza artificiale disattiva il trasportatore di membrana per sconfiggere i batteri resistenti / AI-Designed Protein Disarms Membrane Transporter to Defeat Resistant Bacteria

Una proteina progettata dall'intelligenza artificiale disattiva il trasportatore di membrana per sconfiggere i batteri resistenti / AI-Designed Protein Disarms Membrane Transporter to Defeat Resistant Bacteria

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le proteine progettate dall'intelligenza artificiale (IA) sono al vaglio per l'impiego in trattamenti di ogni tipo, dai morsi di serpente al cancro. Un articolo di Nature Communications, pubblicato questa settimana, descrive come scienziati australiani della Monash University e di altre università abbiano utilizzato l'IA per generare una proteina biologica in grado di uccidere batteri resistenti agli antibiotici come l'Escherichia coli. L'articolo è intitolato " Inibizione della pirateria dell'eme da parte di Escherichia coli patogeno utilizzando proteine progettate ex novo ". 

Questa ricerca è stata co-diretta da Rhys Grinter, PhD, e Gavin Knott, PhD, entrambi direttori scientifici del nuovo programma AI Protein Design, che ha sedi presso il Biomedicine Discovery Institute della Monash University ed il Bio21 Institute dell'Università di Melbourne. Hanno sottolineato che la piattaforma AI Protein Design utilizzata nel loro studio si ispira al lavoro di David Baker, PhD, premio Nobel, professore di biochimica e direttore dell'Institute for Protein Design presso l'Università di Washington. Inoltre, sfrutta strumenti di progettazione proteica liberamente disponibili ed alcune soluzioni sviluppate internamente per generare farmaci candidati. 

Gli strumenti open source consentono di "ingegnerizzare proteine per legare un sito bersaglio od un ligando specifico, come inibitori, agonisti od antagonisti, od enzimi ingegnerizzati con attività e stabilità migliorate", ha affermato Daniel Fox, uno studente di dottorato che ha eseguito la maggior parte del lavoro sperimentale necessario per lo studio. "È importante democratizzare la progettazione proteica in modo che il mondo intero abbia la possibilità di sfruttare questi strumenti", ha aggiunto. 

Secondo l'articolo, gli scienziati hanno combinato " modellazione strutturale, crio-EM, cristallografia a raggi X, mutagenesi ed analisi fenotipica" per studiare i dettagli meccanicistici del processo mediante il quale E. coli patogeno e Shigella spp producono una proteina di trasporto della membrana esterna denominata ChuA. Questa proteina lega l'emoglobina, estrae il suo cofattore eme e quindi importa l'eme nella cellula. Hanno quindi utilizzato l'intelligenza artificiale per progettare leganti che bloccano il legame dell'emoglobina a ChuA ed inibiscono la crescita di E. coli. Hanno riferito di aver progettato diversi leganti in grado di inibire la crescita di E. coli a basse concentrazioni nanomolari. 

"Questo lavoro dimostra l'utilità delle proteine progettate de novo per inibire la crescita di patogeni batterici bloccando l'importazione di nutrienti essenziali", hanno scritto i ricercatori. "Inoltre, dimostra l'utilità della progettazione proteica basata sull'intelligenza artificiale per creare leganti in grado di modulare la funzione dei trasportatori di membrana, utilizzando un flusso di lavoro che potrebbe essere applicato alle proteine integrali di membrana in altri organismi". 

Inoltre, "l'analisi funzionale e biochimica dei leganti ChuA progettati de novo dimostra definitivamente che sono inibitori ad alta affinità dell'estrazione dell'eme dall'emoglobina", hanno scritto i ricercatori. Hanno anche confermato che la struttura cristallina dei leganti progettati corrisponde alla realtà sperimentale.

Commentando lo studio, John Carroll, direttore del Monash Biomedicine Discovery Institute, ha sottolineato il valore del nuovo programma AI Protein Design. Porta l'Australia "al passo con questa nuova ed entusiasmante modalità di progettazione di terapie e strumenti di ricerca innovativi", ha affermato. Inoltre, "è una testimonianza dello spirito imprenditoriale di due giovani scienziati straordinari che hanno lavorato giorno e notte per costruire questa capacità partendo da zero".

ENGLISH

Proteins designed by artificial intelligence (AI) are being considered for use in treating everything from snakebites to cancer. A Nature Communications paper, out this week, describes how Australian scientists from Monash University and elsewhere used AI to generate a biological protein that could kill antibiotic-resistant bacteria like Escherichia coli. The paper is titled “Inhibiting heme piracy by pathogenic Escherichia coli using de novo-designed proteins.” 

This research was co-led by Rhys Grinter, PhD, and Gavin Knott, PhD, both of whom are scientific directors for the new AI Protein Design program, which has nodes at Monash University’s Biomedicine Discovery Institute and the Bio21 Institute at the University of Melbourne. They noted that the AI Protein Design platform used in their study is modeled after the work of David Baker, PhD, Nobel Laureate, professor of biochemistry, and director of the Institute for Protein Design at the University of Washington. And further, that it leverages freely available protein design tools as well as some homegrown solutions to generate drug candidates. 

Open source tools make it possible to “engineer proteins to bind a specific target site or ligand, as inhibitors, agonists or antagonists, or engineered enzymes with improved activity and stability,” said Daniel Fox, a doctoral student who performed most of the experimental work needed for the study. “It’s important to democratize protein design so that the whole world has the ability to leverage these tools,” he added. 

According to the paper, the scientists combined “structural modeling, Cryo-EM, X-ray crystallography, mutagenesis, and phenotypic analysis” to study the mechanistic details of the process by which pathogenic E. coli and Shigella spp produce an outer membrane transport protein dubbed ChuA. This protein binds hemoglobin, extracts its heme cofactor, and then imports the heme into the cell. They then used AI to design binders that block hemoglobin binding to ChuA and inhibit E. coli’s growth. They reported designing several binders capable of inhibiting E. coli growth at low nanomolar concentrations. 

“This work demonstrates the utility of de novo-designed proteins for inhibiting the growth of bacterial pathogens by blocking the import of essential nutrients,” the researchers wrote. “Moreover, it demonstrates the utility of AI-based protein design to create binders capable of modulating the function of membrane transporters, using a workflow that could be applied to integral membrane proteins in other organisms.” 

Additionally, “functional and biochemical analysis of the de novo-designed ChuA binders definitively demonstrates they are high-affinity inhibitors of heme extraction from hemoglobin,” the researchers wrote. They also confirmed that the crystal structure of the designed binders matches experimental reality.

Commenting on the study, John Carroll, director of the Monash Biomedicine Discovery Institute, indicated that it points to the value of the new AI Protein Design program. It brings Australia “right up to speed in this exciting new modality for designing novel therapeutics and research tools,” he said. Moreover, “it is testament to the entrepreneurial spirit of two fabulous young scientists who have worked night and day to build this capability from scratch.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/ai-designed-protein-disarms-membrane-transporter-to-defeat-resistant-bacteria/?_hsenc=p2ANqtz-9kTi5hN21VAsK8DqdhjcfSKwNXYeAXcrWj8Nfq-3kGqFa284BYSIp_HCBkqeW1dLVEDqNFugW4fl9MBXu8KuwW2MXw8mBwbg_F3JR6PRzYdYYzpGY&_hsmi=370872949