Come la disfunzione proteica accelera l'invecchiamento cerebrale / How Protein Dysfunction Accelerates Brain Aging

Come la disfunzione proteica accelera l'invecchiamento cerebrale / How Protein Dysfunction Accelerates Brain Aging

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori di Stanford hanno scoperto la cascata di eventi che porta al declino della proteostasi nei cervelli che invecchiano.

È noto che l'invecchiamento e la neurodegenerazione interrompono la produzione di proteine funzionali nelle cellule, un processo chiamato "proteostasi", o omeostasi proteica. Le cellule cerebrali, in particolare, sono preda di alterazioni della proteostasi, che sono collegate all'accumulo di aggregati proteici nelle malattie neurodegenerative. In un nuovo studio  pubblicato  il 30 luglio su  Science, i ricercatori di Stanford hanno scoperto la cascata di eventi che porta al declino della proteostasi nei cervelli che invecchiano.

I risultati, basati sullo studio del pesce killi turchese, gettano le basi per lo sviluppo di terapie in grado di combattere e prevenire le malattie neurodegenerative nelle persone ed il graduale declino delle capacità mentali che tutti noi dovremo affrontare un giorno. 

"Sappiamo che molti processi diventano più disfunzionali con l'invecchiamento, ma non comprendiamo realmente i principi molecolari fondamentali del perché invecchiamo", ha affermato l'autrice dello studio  Judith Frydman, titolare della cattedra Donald Kennedy presso la  School of Humanities and Sciences  di Stanford. "Il nostro nuovo studio inizia a fornire una spiegazione meccanicistica per un fenomeno ampiamente osservato durante l'invecchiamento, ovvero l'aumento dell'aggregazione e della disfunzione nei processi che producono le proteine". 

Individuare il problema 

Il killifish turchese,  Nothobranchius furzeri, è un pesce dai colori vivaci che si è adattato a prosperare nelle effimere pozze d'acqua dolce della savana africana. I killifish, i  vertebrati con la vita più breve  allevati in cattività, sviluppano molti problemi con l'  invecchiamento  e forniscono un ottimo modello di invecchiamento accelerato. Studiare perché e come il cervello invecchia sarebbe più difficile in animali più longevi, come i topi.

Per giungere alla loro nuova scoperta, i ricercatori hanno condotto un'indagine completa sulla proteostasi nel cervello dei killifish anziani. Gli scienziati hanno confrontato killifish giovani, adulti ed anziani. Hanno esaminato vari fattori che influenzano la produzione di proteine, come la concentrazione di amminoacidi, i livelli di RNA di trasferimento, RNA messaggero (mRNA), proteine ed altro ancora. 

Nelle cellule, la proteostasi bilancia la sintesi e la degradazione proteica e previene anche l'aggregazione proteica, ovvero la formazione di aggregati proteici dannosi che possono derivare da errori nel  ripiegamento proteico. La disfunzione e l'aggregazione della proteostasi fanno parte di una serie di cambiamenti molecolari e cellulari classificati come segni distintivi dell'invecchiamento. La proteostasi è stata oggetto di attenzione come probabile collegamento tra l'invecchiamento cerebrale e le malattie neurodegenerative legate all'aggregazione proteica, come l'Alzheimer. 

Il laboratorio di Frydman esplora il modo in cui le cellule raggiungono la proteostasi ed in precedenza si è concentrato su come l'invecchiamento influenzi la proteostasi nei semplici modelli di invecchiamento forniti da  lieviti  ed  ascaridi. Il nuovo studio conferma che i processi di invecchiamento osservati in questi organismi semplici riflettono quelli di vertebrati più complessi come i killifish e gli esseri umani. 

"Con l'invecchiamento, emergono misteriosamente problemi a molti livelli – a livello meccanicistico, cellulare ed organico – ma un elemento comune è che tutti questi processi sono mediati dalle proteine", ha affermato Frydman. "Questo studio conferma che durante l'invecchiamento, il meccanismo centrale che produce le proteine inizia ad avere problemi di qualità". 

Infine, il gruppo ha localizzato l'interruzione in una fase specifica della sintesi proteica chiamata allungamento della traduzione. In questa fase, il ribosoma svolge il suo ruolo di meccanismo cellulare responsabile della conversione dell'mRNA in proteine, spostandosi lungo l'mRNA e aggiungendo amminoacidi uno alla volta. Nei cervelli di pesce invecchiati, i ricercatori hanno documentato collisioni e blocchi dei ribosomi, che hanno portato ad una riduzione dei livelli di proteine e dell'aggregazione proteica. 

"I nostri risultati mostrano che i cambiamenti nella velocità di movimento dei ribosomi lungo l'mRNA possono avere un profondo impatto sull'omeostasi proteica e sottolineano la natura essenziale della velocità di allungamento della traduzione 'regolata' di diversi mRNA nel contesto dell'invecchiamento", ha affermato Jae Ho Lee, coautore principale dello studio, che ha lavorato a questo studio come ricercatore post-dottorato nel laboratorio Frydman. Ora è professore associato presso la Stony Brook University. 

La scoperta ha contribuito a far luce su un altro mistero dell'invecchiamento. Uno dei tratti distintivi dell'invecchiamento in tutti gli organismi, compresi gli esseri umani, è il cosiddetto "disaccoppiamento proteina-trascrizione". In questo fenomeno, le variazioni nei livelli di alcuni mRNA non sono più correlate alle variazioni nei livelli proteici negli individui anziani. Il nuovo studio dimostra che le variazioni nella sintesi proteica durante l'invecchiamento, compresi i ribosomi, possono spiegare il "disaccoppiamento proteina-trascrizione". Poiché molte delle proteine interessate sono coinvolte nel mantenimento e nell'integrità del genoma, queste nuove osservazioni spiegano perché questi processi diminuiscono durante l'invecchiamento.

"Dimostrare che il processo di produzione proteica perde efficacia con l'invecchiamento fornisce una sorta di spiegazione logica del perché tutti gli altri processi inizino a malfunzionare con l'età", ha affermato Frydman. "E, naturalmente, la chiave per risolvere un problema è capire perché è andato storto. Altrimenti, si brancola nel buio". 

Ricerca sull'invecchiamento futuro 

Come passo successivo, i ricercatori esploreranno direttamente come la disfunzione dei ribosomi – da loro identificata come una delle principali cause del declino della proteostasi – possa contribuire alle patologie neurodegenerative legate all'età. Vogliono anche capire se il targeting dell'efficienza di traduzione o il controllo della qualità dei ribosomi nei trattamenti possa ripristinare la proteostasi nelle cellule cerebrali e persino ritardare il declino cognitivo correlato all'invecchiamento. 

"Questo lavoro fornisce nuove informazioni sulla biogenesi, la funzione e l'omeostasi delle proteine in generale, nonché un nuovo potenziale bersaglio per l'intervento sulle malattie associate all'invecchiamento", ha affermato Lee. 

Inoltre, il gruppo di ricerca sta indagando le cause del declino cognitivo che si verifica con l'avanzare dell'età e come la modulazione di tali processi possa influenzare la longevità in diverse specie.

ENGLISH

Stanford researchers have discovered the cascade of events that leads to declining proteostasis in aging brains.

Aging and neurodegeneration are both known to disrupt the production of functional proteins in cells – a process called “proteostasis,” or protein homeostasis. Brain cells in particular fall prey to proteostasis disruptions, which are linked to the accumulation of protein aggregates in neurodegenerative diseases. In a new study published July 30 in Science, Stanford researchers have discovered the cascade of events that leads to declining proteostasis in aging brains.

The findings, based on study of the turquoise killifish, lay the foundation for developing therapies that can combat and prevent neurodegenerative diseases in people – and the gradual decline in mental abilities we will all face one day. 

“We know that many processes become more dysfunctional with aging, but we really don’t understand the fundamental molecular principles of why we age,” said study author Judith Frydman, the Donald Kennedy Chair in the School of Humanities and Sciences at Stanford. “Our new study begins to provide a mechanistic explanation for a phenomenon widely seen during aging, which is increased aggregation and dysfunction in the processes that make proteins.” 

Locating the problem 

The turquoise killifish, Nothobranchius furzeri, is a vibrantly colorful fish that adapted to thrive in the ephemeral freshwater pools of the African savanna. Killifish, the shortest-lived vertebrates bred in captivity, develop many issues as they grow old and provide a great model of accelerated aging. Studying why and how the brain ages would be harder in longer-lived animals, such as mice.

To make their new discovery, the researchers conducted a comprehensive investigation of proteostasis in the brains of aging killifish. The scientists compared young, adult, and old killifish. They looked at various players in protein production, such as amino acid concentrations, levels of transfer RNA, messenger RNA (mRNA), proteins, and more. 

In cells, proteostasis balances protein synthesis and degradation and also prevents protein aggregation – harmful clumps of proteins that can result from errors in protein folding. Proteostasis dysfunction and aggregation are part of a series of molecular and cellular changes classified as aging hallmarks. Proteostasis has received attention as a likely link between brain aging and neurodegenerative diseases tied to protein aggregation, like Alzheimer’s. 

Frydman’s lab explores how cells achieve proteostasis and has previously focused on how aging affects proteostasis in the simple models of aging provided by yeast and roundworms. The new study confirms that aging processes observed in those simple organisms reflect those in more complex vertebrates like killifish – and humans. 

“With aging, problems mysteriously emerge at many levels – at the mechanistic, cellular, and organ level – but one commonality is that all those processes are mediated by proteins,” Frydman said. “This study confirms that during aging, the central machinery that makes proteins starts to have quality problems.” 

Ultimately, the team located the disruption at a specific stage of protein synthesis called translation elongation. In this step, the ribosome enacts its role as the cellular machinery responsible for converting mRNA into proteins by moving along the mRNA and adding amino acids one by one. In the aging fish brains, the researchers documented ribosomes colliding and stalling, which both resulted in reduced levels of proteins and protein aggregation. 

“Our results show that changes in the speed of ribosome movement along the mRNA can have a profound impact on protein homeostasis – and highlight the essential nature of ‘regulated’ translation elongation speed of different mRNAs in the context of aging,” said Jae Ho Lee, co-lead author of the paper who worked on this as a postdoctoral scholar in the Frydman lab. He is now an assistant professor at Stony Brook University. 

The finding helped to illuminate another aging mystery. One of the hallmarks of aging in all organisms, including humans, is called "protein-transcript decoupling.” In this phenomenon, changes in levels of some mRNA no longer correlate to changes in protein levels in aged individuals. The new study shows that changes in protein synthesis during aging, including ribosomes, can explain the "protein-transcript decoupling.” Since many of the affected proteins are involved in genome maintenance and integrity, these new observations rationalize why these processes decline during aging.

“Showing that the process of protein production loses fidelity with aging provides a kind of underlying rationale for why all these other processes start to malfunction with age,” said Frydman. “And, of course, the key to solving a problem is to understand why it’s gone wrong. Otherwise, you’re just fumbling in the dark.” 

Future aging research 

As a next step, the researchers will explore directly how ribosome dysfunction – which they identified as a key culprit of declining proteostasis – may contribute to age-related neurodegenerative disorders in people. They also want to know whether targeting translation efficiency or ribosome quality control in treatments can restore proteostasis in brain cells and even delay aging-related cognitive decline. 

“This work provides new insights on protein biogenesis, function, and homeostasis in general, as well as a new potential target for intervention for aging-associated diseases,” said Lee. 

Additionally, the research team is probing what leads to cognitive decline as we age and how modulating such processes may shape longevity in a range of different species.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/how-protein-dysfunction-accelerates-brain-aging-402995?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-94gt24DuShsgVMPUI8XSSVxQIZ2Hzcchemd9ze0ijEE1f0v_pxbf1kFLLNjfT1u0uyNKDg-NvcGHj-P3qW0OS2gNn93zaWMhCqf8ayEiwaRBDF3ug&_hsmi=374015623&utm_content=374015623&utm_source=hs_email