I "geni dell'ibernazione" forniscono indizi per il trattamento delle malattie metaboliche / "Hibernation Genes" Provide Clues to Metabolic Disease Treatment

 I "geni dell'ibernazione" forniscono indizi per il trattamento delle malattie metaboliche / "Hibernation Genes" Provide Clues to Metabolic Disease Treatment

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una nuova ricerca genetica suggerisce che i superpoteri metabolici degli animali in letargo potrebbero essere nascosti nel nostro DNA.

Gli animali che vanno in letargo sono incredibilmente resistenti. Possono trascorrere mesi senza cibo né acqua, i muscoli si rifiutano di atrofizzarsi, la temperatura corporea scende quasi al punto di congelamento mentre il loro metabolismo e l'attività cerebrale rallentano a vista d'occhio. Quando emergono dal letargo, si riprendono da pericolosi cambiamenti di salute simili a quelli osservati nel diabete di tipo 2, nel morbo di Alzheimer e nell'ictus.
 
Nuove ricerche genetiche suggeriscono che i superpoteri degli animali che vanno in letargo potrebbero essere nascosti nel nostro DNA e forniscono indizi su come sbloccarli, aprendo la strada allo sviluppo di trattamenti che potrebbero invertire la neurodegenerazione ed il diabete.
 
Due studi  che descrivono i risultati  sono pubblicati su  Science.

Punti chiave:

• Gli animali in letargo possono riprendersi da gravi alterazioni della salute, come il diabete di tipo 2 e l'ictus.
• I ricercatori hanno identificato regioni del DNA che potrebbero essere alla base della resilienza degli animali che vanno in letargo.
• Queste regioni del DNA sono presenti anche negli esseri umani e contribuiscono al rischio genetico di obesità.

IMPATTO :  comprendere come gli animali che vanno in letargo regolano la loro biologia potrebbe portare a terapie che aiutino ad invertire la neurodegenerazione, il diabete e le patologie legate all'invecchiamento.

La genetica del metabolismo e dell'obesità

I ricercatori hanno scoperto che un cluster di geni chiamato "locus della massa grassa e dell'obesità (FTO)" svolge un ruolo importante nelle capacità degli ibernanti. Curiosamente, anche gli esseri umani possiedono questi geni. "Ciò che colpisce di questa regione è che rappresenta il più forte fattore di rischio genetico per l'obesità umana", afferma  Chris Gregg, PhD,  professore di neurobiologia, anatomia e genetica umana presso l'University of Utah Health e autore senior degli studi. Ma gli ibernanti sembrano in grado di utilizzare i geni nel locus FTO in nuovi modi a loro vantaggio.
 
Il gruppo ha identificato regioni di DNA specifiche degli ibernanti che si trovano vicino al locus FTO e che regolano l'attività dei geni vicini, aumentandola o diminuendola. I ricercatori ipotizzano che la regolazione dell'attività dei geni vicini, compresi quelli nel locus FTO o nelle sue vicinanze, consenta agli ibernanti di accumulare chili prima di sistemarsi per l'inverno, per poi utilizzare lentamente le loro riserve di grasso per ricavarne energia durante il letargo.
 
In effetti, le regioni regolatrici specifiche dell'ibernazione al di fuori del locus FTO sembrano cruciali per la regolazione del metabolismo. Quando i ricercatori hanno mutato queste regioni specifiche dell'ibernazione nei topi, hanno osservato cambiamenti nel peso e nel metabolismo degli animali. Alcune mutazioni hanno accelerato o rallentato l'aumento di peso in specifiche condizioni dietetiche; altre hanno influenzato la capacità di recuperare la temperatura corporea dopo uno stato simile all'ibernazione o hanno aumentato o diminuito il tasso metabolico complessivo.

È interessante notare che le regioni di DNA specifiche per gli ibernatori identificate dai ricercatori non erano geni veri e propri. Si trattava piuttosto di sequenze di DNA che contattavano i geni vicini e ne aumentavano o diminuivano l'espressione, come un direttore d'orchestra che regolava il volume di molti musicisti. Ciò significa che la mutazione di una singola regione specifica per gli ibernatori ha effetti di vasta portata che si estendono ben oltre il locus FTO, spiega  Susan Steinwand,  ricercatrice in neurobiologia e anatomia presso l'Università dell'U-2000 Health e prima autrice di uno degli studi. "Quando si elimina uno di questi elementi – questa minuscola, apparentemente insignificante regione di DNA – l'attività di centinaia di geni cambia", afferma. "È davvero sorprendente".

 
Comprendere la flessibilità metabolica degli ibernatori potrebbe portare a trattamenti migliori per disturbi metabolici umani come il diabete di tipo 2, affermano i ricercatori. "Se riuscissimo a regolare i nostri geni in modo un po' più simile a quello degli ibernatori, forse potremmo superare il diabete di tipo 2 nello stesso modo in cui un ibernatore torna dal letargo ad uno stato metabolico normale", afferma  Elliott Ferris, MS,  bioinformatico presso l'Università dell'U-2000 Health e primo autore dell'altro studio.

Alla scoperta della regolamentazione del letargo

Individuare le regioni genetiche che potrebbero consentire il letargo è un problema simile a quello di estrarre aghi da un enorme pagliaio di DNA. Per restringere il campo delle regioni coinvolte, i ricercatori hanno utilizzato diverse tecnologie indipendenti di analisi dell'intero genoma per individuare quali regioni potessero essere rilevanti per il letargo. Hanno quindi iniziato a cercare sovrapposizioni tra i risultati di ciascuna tecnica.

In primo luogo, hanno cercato sequenze di DNA condivise dalla maggior parte dei mammiferi, ma che erano recentemente cambiate negli esemplari in letargo. "Se una regione non cambia molto da una specie all'altra per oltre 100 milioni di anni, ma poi cambia rapidamente e drasticamente in due mammiferi in letargo, allora pensiamo che ci indichi qualcosa di importante per il letargo, in particolare", afferma Ferris.

Per comprendere i processi biologici alla base del letargo, i ricercatori hanno testato ed identificato i geni che aumentano o diminuiscono durante il digiuno nei topi, innescando cambiamenti metabolici simili a quelli del letargo. Successivamente, hanno individuato i geni che agiscono come coordinatori centrali, o "hub", di questi cambiamenti nell'attività genica indotti dal digiuno.

Molte delle regioni del DNA recentemente modificate negli ibernanti sembravano interagire anche con questi geni hub di coordinamento centrale. Per questo motivo, i ricercatori si aspettano che l'evoluzione del letargo richieda cambiamenti specifici nei controlli dei geni hub. Questi controlli comprendono una breve lista di elementi del DNA che rappresentano spunti per future ricerche.

Risvegliare il potenziale umano

La maggior parte dei cambiamenti nel genoma associati all'ibernazione sembravano "rompere" la funzione di specifici frammenti di DNA, piuttosto che conferire una nuova funzione. Questo suggerisce che gli ibernatori potrebbero aver perso vincoli che altrimenti impedirebbero un'estrema flessibilità nella capacità di controllare il metabolismo. In altre parole, è possibile che il "termostato" umano sia bloccato su un intervallo ristretto di consumo energetico continuo. Per gli ibernatori, questo blocco potrebbe essere scomparso.

Gli animali che vanno in letargo possono invertire la neurodegenerazione, evitare l'atrofia muscolare, rimanere in salute nonostante le forti fluttuazioni di peso e mostrare un invecchiamento ed una longevità migliorati. I ricercatori ritengono che le loro scoperte mostrino che gli esseri umani potrebbero già possedere il codice genetico necessario per avere superpoteri simili a quelli degli animali che vanno in letargo, se riuscissimo a bypassare alcuni dei nostri interruttori metabolici.

"Gli esseri umani hanno già la struttura genetica", afferma Steinwand. "Dobbiamo solo identificare gli interruttori di controllo per questi tratti tipici dell'ibernazione". Imparando come, i ricercatori potrebbero contribuire a conferire una resilienza simile agli esseri umani.

"C'è potenzialmente l'opportunità, comprendendo questi meccanismi genomici legati al letargo, di trovare strategie per intervenire e contrastare le malattie legate all'età", afferma Gregg. "Se questo meccanismo è nascosto nel genoma che già possediamo, potremmo imparare dagli ibernatori a migliorare la nostra salute".

ENGLISH

New genetic research suggests that hibernating animals’ metabolic superpowers could lie hidden in our own DNA.

Animals that hibernate are incredibly resilient. They can spend months without food or water, muscles refusing to atrophy, body temperature dropping to near freezing as their metabolism and brain activity slow to a crawl. When they emerge from hibernation, they recover from dangerous health changes similar to those seen in type 2 diabetes, Alzheimer’s disease, and stroke.
 
New genetic research suggests that hibernating animals’ superpowers could lie hidden in our own DNA—and provides clues on how to unlock them, opening the door to someday developing treatments that could reverse neurodegeneration and diabetes.
 
Two studies describing the results are published in Science.

Key points:

• Hibernating animals can recover from extreme health changes similar to type 2 diabetes and stroke.
• Researchers have identified DNA regions that may underlie hibernators’ resilience.
• These DNA regions also exist in humans, and contribute to genetic risk for obesity.

IMPACT: Understanding how hibernators regulate their biology could eventually lead to therapies to help reverse neurodegeneration, diabetes, and aging-related conditions.

The genetics of metabolism and obesity

A gene cluster called the “fat mass and obesity (FTO) locus” plays an important role in hibernators’ abilities, the researchers found. Intriguingly, humans have these genes too. “What’s striking about this region is that it is the strongest genetic risk factor for human obesity,” says Chris Gregg, PhD, professor in neurobiology, anatomy, and human genetics at University of Utah Health and senior author on the studies. But hibernators seem able to use genes in the FTO locus in new ways to their advantage.
 
The team identified hibernator-specific DNA regions that are near the FTO locus and that regulate the activity of neighboring genes, tuning them up or down. The researchers speculate that adjusting the activity of neighboring genes, including those in or near the FTO locus, allows hibernators to pack on the pounds before settling in for the winter, then slowly use their fat reserves for energy throughout hibernation.
 
Indeed, the hibernator-specific regulatory regions outside of the FTO locus seem crucial for tweaking metabolism. When the researchers mutated those hibernator-specific regions in mice, they saw changes in the mice’s weight and metabolism. Some mutations sped up or slowed down weight gain under specific dietary conditions; others affected the ability to recover body temperature after a hibernation-like state or tuned overall metabolic rate up or down.

Intriguingly, the hibernator-specific DNA regions the researchers identified weren’t genes themselves. Instead, the regions were DNA sequences that contact nearby genes and turn their expression up or down, like an orchestra conductor fine-tuning the volume of many musicians. This means that mutating a single hibernator-specific region has wide-ranging effects extending far beyond the FTO locus, explains Susan Steinwand, research scientist in neurobiology and anatomy at U of U Health and first author on one of the studies.  “When you knock out one of these elements—this one tiny, seemingly insignificant DNA region—the activity of hundreds of genes changes,” she says. “It’s pretty amazing.”

 
Understanding hibernators’ metabolic flexibility could lead to better treatments for human metabolic disorders like type 2 diabetes, the researchers say. “If we could regulate our genes a bit more like hibernators, maybe we could overcome type 2 diabetes the same way that a hibernator returns from hibernation back to a normal metabolic state,” says Elliott Ferris, MS, bioinformatician at U of U Health and first author on the other study.

Uncovering the regulation of hibernation

Finding the genetic regions that may enable hibernation is a problem akin to excavating needles from a massive DNA haystack. To narrow down the regions involved, the researchers used multiple independent whole-genome technologies to ask which regions might be relevant for hibernation. Then, they started looking for overlap between the results from each technique.

First, they looked for sequences of DNA that most mammals share but that had recently changed in hibernators. “If a region doesn’t change much from species to species for over 100 million years but then changes rapidly and dramatically in two hibernating mammals, then we think it points us to something that is important for hibernation, specifically,” Ferris says.

To understand the biological processes that underlie hibernation, the researchers tested for and identified genes that turn up or down during fasting in mice, which triggers metabolic changes similar to hibernation. Next, they found the genes that act as central coordinators, or “hubs,” of these fasting-induced changes to gene activity.

Many of the DNA regions that had recently changed in hibernators also appeared to interact with these central coordinating hub genes. Because of this, the researchers expect that the evolution of hibernation requires specific changes to the controls of the hub genes. These controls comprise a shortlist of DNA elements that are avenues for future investigation.

Awakening human potential

Most of the hibernator-associated changes in the genome appeared to “break” the function of specific pieces of DNA, rather than confer a new function. This hints that hibernators may have lost constraints that would otherwise prevent extreme flexibility in the ability to control metabolism. In other words, it’s possible that the human “thermostat” is locked to a narrow range of continuous energy consumption. For hibernators, that lock may be gone.

Hibernators can reverse neurodegeneration, avoid muscle atrophy, stay healthy despite massive weight fluctuations, and show improved aging and longevity. The researchers think their findings show that humans may already have the needed genetic code to have similar hibernator-like superpowers—if we can bypass some of our metabolic switches.

“Humans already have the genetic framework,” Steinwand says. “We just need to identify the control switches for these hibernator traits.” By learning how, researchers could help confer similar resilience to humans.

“There’s potentially an opportunity—by understanding these hibernation-linked mechanisms in the genome—to find strategies to intervene and help with age-related diseases,” Gregg says. “If that’s hidden in the genome that we’ve already got, we could learn from hibernators to improve our own health.”

Da:

https://www.technologynetworks.com/genomics/news/hibernation-genes-provide-clues-to-metabolic-disease-treatment-403019