La proteina Midkine svolge un ruolo preventivo contro il morbo di Alzheimer / Midkine Protein Plays a Preventive Role Against Alzheimer’s Disease

La proteina Midkine svolge un ruolo preventivo contro il morbo di Alzheimer /  Midkine Protein Plays a Preventive Role Against Alzheimer’s Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Midkine aiuta ad inibire la formazione delle placche beta-amiloidi, fondamentali per lo sviluppo del morbo di Alzheimer.

Gli scienziati del  St. Jude  Children's Research Hospital hanno dimostrato per la prima volta che la proteina midkine svolge un ruolo preventivo contro il morbo di Alzheimer. È noto che la midkine si accumula nei pazienti affetti da Alzheimer. Ora, i ricercatori l'hanno collegata alla beta-amiloide, una proteina che si accumula nel cervello, causando accumuli che sono un segno distintivo dell'Alzheimer. 

In uno studio pubblicato oggi su  Nature Structural & Molecular Biology, i ricercatori hanno rivelato che la midchina impedisce alla beta-amiloide di aderire e, di conseguenza, i modelli di malattia di Alzheimer privi di midchina mostrano un maggiore accumulo di beta-amiloide. I risultati gettano le basi per una migliore comprensione del meccanismo di prevenzione della malattia da parte della midchina e dei successivi percorsi di scoperta di farmaci.

Midkine blocca la crescita dell'assemblaggio amiloide dell'Alzheimer

La midchina è una piccola proteina multifunzionale che funge da fattore di crescita e che si trova in abbondanza durante lo sviluppo embrionale, ma è coinvolta anche nella normale crescita cellulare. Il suo ruolo nella crescita cellulare fa sì che la midchina sia spesso sovraespressa nel cancro, rendendola un prezioso biomarcatore. Tuttavia, a parte alcuni studi preliminari che ne mostrano un aumento nell'Alzheimer, il legame della midchina con la malattia neurodegenerativa è stato finora poco compreso. 

L'autore corrispondente  Junmin Peng , PhD, dei Dipartimenti di  Biologia Strutturale  e  Neurobiologia dello Sviluppo, ed il suo gruppo hanno utilizzato saggi di fluorescenza, dicroismo circolare, microscopia elettronica e risonanza magnetica nucleare con modelli di malattia che replicano l'accumulo di beta-amiloide per studiare a fondo il ruolo della midchina nell'Alzheimer. Hanno scoperto che midchina e beta-amiloide presentano un modello simile a livello proteico. 

"Sappiamo che la correlazione non è causale, quindi volevamo dimostrare in modo convincente che tra le due proteine ​​si verificano delle interazioni reali", ha spiegato Peng.

I ricercatori hanno utilizzato un sensore fluorescente per gli assemblaggi di beta-amiloide, chiamato tioflavina T, per dimostrare che gli assemblaggi venivano frammentati in presenza di midchina. La modellizzazione di questi dati ha rivelato che la midchina inibisce l'allungamento e la nucleazione secondaria della beta-amiloide, due fasi specifiche durante la formazione dell'assemblaggio. La risonanza magnetica nucleare ha confermato questo risultato. 

"Una volta che gli aggregati di beta-amiloide crescono, il segnale diventa più debole e più ampio fino a scomparire, perché la tecnica può analizzare solo molecole di piccole dimensioni", ha affermato Peng. "Ma quando aggiungiamo la midkine, il segnale ritorna, dimostrando che inibisce gli aggregati più grandi".

Inoltre, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini di Alzheimer con livelli elevati di beta-amiloide e hanno dimostrato che la rimozione del gene midkine ha portato a livelli ancora più elevati di aggregati di beta-amiloide. Questi risultati evidenziano il ruolo protettivo della proteina contro il morbo di Alzheimer.

I ricercatori hanno aperto una potenziale strada per la scoperta di nuovi farmaci identificando l'apparente ruolo protettivo della midchina. "Vogliamo continuare a capire come questa proteina si lega alla beta-amiloide, in modo da poter progettare piccole molecole che svolgano lo stesso compito", ha affermato Peng. "Con questo lavoro, speriamo di fornire strategie per trattamenti futuri".

ENGLISH

Midkine helps inhibit the formation of the amyloid beta plaques that are central to the development of Alzheimer’s disease.

Scientists at St. Jude Children’s Research Hospital demonstrated for the first time that the protein midkine plays a preventative role against Alzheimer’s disease. Midkine is known to accumulate in Alzheimer’s disease patients. Now, researchers have connected it with amyloid beta, a protein that accumulates in the brain, causing assemblies that are a hallmark of Alzheimer’s. 

In work published today in Nature Structural & Molecular Biology, the researchers revealed that midkine prevents amyloid beta from sticking together, and, consequently, Alzheimer’s disease models lacking midkine show more amyloid beta accumulation. The findings lay the groundwork to better understand the disease-preventing mechanism of midkine and subsequent drug discovery pathways.

Midkine blocks Alzheimer’s amyloid assembly growth

Midkine is a small, multifunctional growth factor protein found abundantly during embryonic development but also involved in normal cell growth. Its role in cell growth means that midkine is often overexpressed in cancer, making it a valuable biomarker. However, beyond some preliminary studies showing its increase in Alzheimer’s, midkine’s link to the neurodegenerative disease has been poorly understood. 

Corresponding author Junmin Peng, PhD, Departments of Structural Biology and Developmental Neurobiology, and his team utilized fluorescence assays, circular dichroism, electron microscopy and nuclear magnetic resonance with disease models that replicate amyloid beta accumulation to investigate the role of midkine in Alzheimer’s thoroughly. They found that midkine and amyloid beta have a similar pattern at the protein level. 

“We know that correlation is not causative, so we wanted to demonstrate convincingly that real interactions are occurring between the two proteins,” Peng explained.

The researchers used a fluorescent sensor for amyloid beta assemblies, called thioflavin T, to show that the assemblies were broken up in the presence of midkine. Modeling of those data revealed that midkine inhibits amyloid beta elongation and secondary nucleation, two specific phases during assembly formation. Nuclear magnetic resonance confirmed this finding. 

“Once the amyloid beta assemblies grow, the signal becomes weaker and broader until it disappears because the technique can only analyze small molecules,” said Peng. “But when we add in midkine, the signal returns, showing that it inhibits the large assemblies.”

Additionally, the researchers used Alzheimer’s disease mouse models that have increased amyloid beta and demonstrated that removing the midkine gene resulted in even higher levels of amyloid beta assemblies. These results point to the protective role the protein has against Alzheimer’s disease.

The researchers have opened a potential avenue for drug discovery by identifying the apparent protective role of midkine. “We want to continue to understand how this protein binds to amyloid beta so we can design small molecules to do the same thing,” said Peng. “With this work, we hope to provide strategies for future treatment.”

Da:

https://www.technologynetworks.com/proteomics/news/midkine-protein-plays-a-preventive-role-against-alzheimers-disease-403800