Affrontare il morbo di Parkinson con i modulatori allosterici / Tackling Parkinson’s Disease With Allosteric Modulators

Affrontare il morbo di Parkinson con i modulatori allosterici / Tackling Parkinson’s Disease With Allosteric Modulators

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un nuovo approccio alla scoperta di farmaci sta spostando l'attenzione dalla gestione dei sintomi all'individuazione della biologia alla radice del morbo di Parkinson.

Le malattie neurodegenerative come il Parkinson restano tra le condizioni più difficili da curare, con le terapie attuali che si concentrano principalmente sulla gestione dei sintomi piuttosto che sull'alterazione del decorso della malattia.

Gain Therapeutics sta lavorando per cambiare questa situazione. Fondata come spin-out di Minoryx, l'azienda ha costruito la sua missione sulla lotta alla biologia di base delle malattie attraverso la sua piattaforma di scoperta di farmaci Magellan™ basata sull'intelligenza artificiale (IA). Grazie all'introduzione dei modulatori allosterici, piccole molecole altamente specifiche e non competitive che regolano la funzione proteica, Gain sta adottando un approccio innovativo alla scoperta di farmaci che ha portato il suo principale candidato, GT-02287, alla clinica per il morbo di Parkinson.

In questa intervista, Technology Networks ha parlato con Gene Mack, amministratore delegato e presidente di Gain Therapeutics, per saperne di più sulla missione dell'azienda, sulla sua scienza e sulla sua visione per il futuro dello sviluppo di farmaci neuroscientifici.

Isabel Ely, PhD (IE):Per i lettori meno esperti, come descriveresti la missione di Gain Therapeutics ed il suo approccio unico alla scoperta di farmaci?

Gene Mack (GM): Gain Therapeutics è stata fondata dal nostro attuale presidente, il dott. Khalid Islam, come spin-off di una società biotecnologica spagnola chiamata Minoryx.

Minoryx aveva diversi promettenti farmaci candidati in fase iniziale, ma, date le sue risorse, non era chiaro se sarebbero stati in grado di avanzare in modo efficiente. Dato che la vita dei brevetti è in continuo movimento, c'era una reale opportunità di costruire una nuova azienda attorno a queste risorse ed alla piattaforma di scoperta di farmaci sottostante, originariamente chiamata SEE-

Tx ™ e ora nota come Magellan.

Magellan integra l'intelligenza artificiale nel suo framework computazionale ed, all'epoca, siamo stati tra i primi ad adottare l'intelligenza artificiale nella scoperta di farmaci. L'azienda è stata fondata con la missione di rispondere a gravi esigenze mediche insoddisfatte, in particolare nelle malattie neurodegenerative e rare. Mentre molte aziende biotecnologiche partono da ambizioni più ampie, noi siamo rimasti fedeli a queste aree, concentrandoci non solo sui sintomi, ma anche sui meccanismi biologici alla base delle malattie.

Otto anni dopo, siamo in fase di sviluppo clinico con il nostro composto principale, GT-02287, per il morbo di Parkinson. Ciò che rende unico il nostro approccio è che ci concentriamo sulla biologia della malattia stessa, ovvero sulla fisiopatologia che ne determina la progressione. Il nostro obiettivo non è solo gestire i sintomi, ma rallentare od addirittura arrestare il decorso della malattia. Questo è il cuore della missione di Gain Therapeutics: applicare scoperte innovative basate sull'intelligenza artificiale per fornire terapie innovative ai pazienti che ne hanno urgente bisogno.

Isabel Ely, PhD (IE): Attraverso Magellan, create quelli che chiamate modulatori allosterici. Potete descrivere cos'è un modulatore allosterico e quali sono i vantaggi della somministrazione di farmaci ai siti allosterici?

Gene Mack (GM): I modulatori allosterici sono composti che si legano ad una proteina od ad un enzima bersaglio in un sito lontano dal suo sito attivo. Nel caso del nostro composto principale, GT-02287, il bersaglio è un enzima chiamato glucocerebrosidasi – o GCase in breve – che svolge un ruolo centrale nella biologia del morbo di Parkinson. La GCase è un "facilitatore del mantenimento cellulare". Aiuta ad eliminare i substrati tossici nel lisosoma e supporta la salute mitocondriale favorendo il trasporto degli elettroni. Quando la GCase fallisce, questi sistemi iniziano a rompersi ed, in definitiva, anche la cellula.

I farmaci tradizionali spesso si legano direttamente al sito attivo di un enzima, solitamente per bloccarlo. Ma questo può interferire con la funzione o limitare il potenziale terapeutico. Con un modulatore allosterico, l'obiettivo è diverso: ripristiniamo la funzionalità della proteina affinché possa funzionare correttamente. GT-02287, ad esempio, si lega alla GCase in un sito allosterico, stabilizzando l'enzima e prevenendo il ripiegamento errato. Il ripiegamento errato può verificarsi a causa di mutazioni genetiche, come GBA1, od attraverso modifiche post-traduzionali. Stabilizzando la GCase, la nostra molecola aiuta l'enzima a ripiegarsi correttamente ed a muoversi lungo il suo naturale percorso di trasporto nella cellula.

Questo approccio non si limita a fornire un'attività localizzata, ma consente a GCase di svolgere tutte le sue funzioni essenziali di manutenzione in tutta la cellula prima che questa si degradi.

Questo è il vantaggio della somministrazione di farmaci ai siti allosterici: invece di disattivare le proteine, possiamo ripristinare e potenziare la loro funzione naturale, il che rappresenta una strategia terapeutica fondamentalmente diversa ed, a nostro avviso, più efficace.

Isabel Ely, PhD (IE): Qual è l'importanza di includere pazienti idiopatici e con mutazione GBA1 nella fase 1b ed in che modo GT‑02287 affronta questo problema?

Gene Mack (GM): Inizialmente, pensavamo che GT-02287 sarebbe stato più efficace nei pazienti con mutazione GBA1. GBA1 codifica per l'enzima GCase e le mutazioni in questo gene aumentano la probabilità di malfunzionamento di GCase. Prendere di mira questo gruppo sembrava la strada più chiara, poiché questi pazienti hanno una maggiore probabilità di GCase mal ripiegato o disfunzionale.

Tuttavia, ciò che ha davvero cambiato la nostra prospettiva è avvenuto durante il nostro primo studio sull'uomo nel 2024. Nei volontari sani – persone senza mutazioni note di GBA1 – abbiamo osservato un aumento statisticamente significativo dell'attività di GCase dopo la somministrazione di GT-02287. Questa scoperta suggeriva che il farmaco potesse migliorare la funzione di GCase anche in individui senza difetti genetici. Ciò ha sollevato un interrogativo importante: anche i pazienti con malattia di Parkinson idiopatica, che non presentano una mutazione di GBA1, potrebbero beneficiare di un aumento dell'attività di GCase? Crediamo che la risposta sia sì. Anche modesti miglioramenti nell'attività di GCase possono contribuire a proteggere la salute cellulare, eliminare i substrati tossici e rallentare la progressione della malattia.

Ecco perché il nostro attuale studio di Fase 1b sta arruolando pazienti sia idiopatici che con mutazione del gene GBA1. Sappiamo che questi gruppi possono rispondere in modo diverso. I pazienti con mutazione del gene GBA1 spesso sviluppano il Parkinson prima, con sintomi più rapidi e gravi, rappresentando una popolazione più piccola ma con un elevato bisogno terapeutico – circa il 10-15% dei casi di Parkinson negli Stati Uniti. Tuttavia, il Parkinson è una malattia ampia ed eterogenea, con molteplici fenotipi e modelli di progressione. Includendo entrambi i gruppi, puntiamo a capire come GT-02287 possa avere un impatto sull'intero spettro della malattia.

Isabel Ely, PhD (IE): Quali sfide avete dovuto affrontare nel creare un'azienda focalizzata su nuove terapie allosteriche e come le avete superate?

Gene Mack (GM): Per una piccola azienda biotecnologica, adottare un approccio innovativo come la terapia allosterica spesso suscita un livello di scetticismo maggiore rispetto a quello che si riscontra all'interno di una grande azienda farmaceutica. La realtà è che la maggior parte delle piccole aziende biotecnologiche non ha successo, quindi spetta a noi generare una massa critica di dati che convinca il mondo esterno che la nostra scienza è reale e di impatto. Questa è stata una delle sfide più grandi: dimostrare che il nostro approccio non è solo interessante in teoria, ma trasformativo nella pratica.

Isabel Ely, PhD (IE): Come pensi che evolverà il ruolo di Gain Therapeutics nel più ampio panorama delle biotecnologie e delle neuroscienze nei prossimi 5-10 anni?

Gene Mack (GM): Personalmente, spero che riusciremo a rimanere un'azienda indipendente. Nei prossimi 5-10 anni, mi piacerebbe vederci continuare a far progredire GT-02287 verso l'approvazione e l'accesso dei pazienti, costruendo al contempo una organizzazione di candidati in fase iniziale. Detto questo, riconosciamo la complessità dello sviluppo di farmaci e rimaniamo aperti a partnership ponderate od opportunità di licenza selettiva laddove abbiano senso strategico. La visione a lungo termine è quella di crescere – in modo consapevole e sostenibile – fino a diventare un'azienda biofarmaceutica completamente integrata, proprio come Gilead, Amgen o Biogen nei loro primi anni di vita, con l'obiettivo di avere un impatto significativo e duraturo nel campo delle neuroscienze ed oltre.

ENGLISH

A new approach to drug discovery is shifting the focus from symptom management to targeting the root biology of Parkinson’s disease.

Neurodegenerative diseases such as Parkinson’s remain some of the most difficult conditions to treat, with current therapies focused largely on managing symptoms rather than altering the course of the disease.

Gain Therapeutics is working to change that. Founded as a spin-out from Minoryx, the company has built its mission around tackling the root biology of disease through its artificial intelligence (AI)-driven Magellan™ drug discovery platform. By pioneering allosteric modulators – highly specific and non-competitive small molecules that regulate protein function – Gain is taking a novel approach to drug discovery that has advanced its lead candidate, GT-02287, into the clinic for Parkinson’s disease.

In this interview, Technology Networks spoke with Gene Mack, chief executive officer and president of Gain Therapeutics, to find out more about the company’s mission, its science and its vision for the future of neuroscience drug development.

Isabel Ely, PhD (IE): For unfamiliar readers, how would you describe Gain Therapeutics’ mission and its unique approach to drug discovery?

Gene Mack (GM): Gain Therapeutics was founded by our current chairman, Dr. Khalid Islam, as a spin-out from a Spanish biotech company called Minoryx.

Minoryx had several promising early-stage drug candidates, but given its resources, it wasn’t clear whether they’d be able to advance efficiently. Since patent life keeps moving, there was a real opportunity to build a new company around these assets and the underlying drug discovery platform, which was originally called SEE-TxTM and is now known as Magellan.

Magellan integrates AI into its computational framework, and at the time, we were among the early adopters of AI in drug discovery. The company was built with the mission of addressing serious unmet medical needs, particularly in neurodegenerative and rare diseases. While many biotech companies start with broad ambitions, we’ve remained committed to these areas, focusing not just on symptoms but on the root biological mechanisms of disease.

Eight years later, we’re in the clinic with our lead compound, GT-02287, which is in development for Parkinson’s disease. What makes our approach unique is that we’re going after the disease biology itself – the pathophysiology that drives progression. Our goal is not just to manage symptoms, but to slow or even halt the course of the disease. That’s the heart of Gain Therapeutics’ mission: applying innovative AI-driven discoveries to deliver first-in-class therapies for patients who urgently need them.

IE: Through Magellan, you create what you call allosteric modulators. Can you describe what an allosteric modulator is and what the advantages of drugging allosteric sites are?

GM:Allosteric modulators are compounds that bind to a target protein or enzyme at a site away from its active site. In the case of our lead compound, GT-02287, the target is an enzyme called glucocerebrosidase – or GCase for short – which plays a central role in Parkinson’s disease biology. GCase is a “cellular maintenance facilitator”. It helps clear toxic substrates in the lysosome and supports mitochondrial health by aiding electron transport. When GCase fails, those systems begin to break down, and ultimately, so does the cell.

Traditional drugs often bind directly to an enzyme’s active site, usually to shut it down. But that can interfere with function or limit therapeutic potential. With an allosteric modulator, the goal is different – we restore protein function so it can work properly. GT-02287, for example, binds to GCase at an allosteric site, stabilizing the enzyme and preventing misfolding. Misfolding can happen because of genetic mutations, like GBA1, or through post-translational modifications. By stabilizing GCase, our molecule helps the enzyme fold correctly and move through its natural trafficking pathway in the cell.

This approach doesn’t just provide localized activity – it allows GCase to carry out all its essential maintenance roles throughout the cell before it’s eventually degraded.

That’s the advantage of drugging allosteric sites: instead of shutting proteins down, we can restore and enhance their natural function, which is a fundamentally different and – we believe – more effective therapeutic strategy.

IE: What is the significance of including idiopathic and GBA1-mutated patients in your Phase 1b, and how does GT‑02287 address this?

GM: Our initial thinking was that GT-02287 would be most effective in patients with a GBA1 mutation. GBA1 encodes the enzyme GCase and mutations in this gene increase the likelihood of GCase malfunction. Targeting that group seemed like the clearest path, since these patients have a higher probability of misfolded or dysfunctional GCase.

However, what really shifted our perspective came during our first-in-human study in 2024. In healthy volunteers – people without known GBA1 mutations – we saw a statistically significant increase in GCase activity after dosing with GT-02287. That finding suggested the drug could enhance GCase function even in individuals without a genetic defect. This raised an important question: could patients with idiopathic Parkinson’s disease, who don’t carry a GBA1 mutation, also benefit from increased GCase activity? We believe the answer is yes. Even modest improvements in GCase activity may help protect cellular health, clear toxic substrates, and slow disease progression.

That’s why our current Phase 1b study is enrolling both idiopathic and GBA1-mutated patients. We know these groups may respond differently. GBA1 patients often develop Parkinson’s earlier, with faster-moving and more severe symptoms, representing a smaller but high-need population – about 10–15% of Parkinson’s cases in the US. But Parkinson’s is a broad and heterogeneous disease, with multiple phenotypes and progression patterns. By including both groups, we’re aiming to understand how GT-02287 can make an impact across the full spectrum of the disease.

IE: What challenges have you faced in building a company focused on novel allosteric therapeutics, and how have you overcome them?

GM: For a small biotech, pursuing a novel approach like allosteric therapeutics often brings a higher level of skepticism than it would inside a large pharmaceutical company. The reality is that most small biotech companies don’t succeed, so the burden is on us to generate a critical mass of data that convinces the outside world our science is both real and impactful. That’s been one of the biggest challenges – proving that our approach isn’t just interesting in theory, but transformative in practice.

IE: How do you see Gain Therapeutics’ role evolving in the broader biotech and neuroscience landscape over the next 5–10 years?

GM: Speaking personally, I hope we’re able to remain an independent company. Over the next 5–10 years, I’d like to see us continue advancing GT-02287 toward approval and patient access, while also building out a pipeline of earlier-stage candidates. That said, we recognize the complexity of drug development and remain open to thoughtful partnerships or selective licensing opportunities where they make strategic sense. The long-term vision is to grow – deliberately and sustainably – into a fully integrated biopharmaceutical company, much like Gilead, Amgen, or Biogen in their early years, with the goal of making a meaningful and lasting impact in neuroscience and beyond.

Da:

https://www.technologynetworks.com/genomics/blog/tackling-parkinsons-disease-with-allosteric-modulators-405161

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