Esplorazione della tecnologia CRISPR per migliorare l'immunoterapia contro il cancro / Exploring CRISPR Technology To Enhance Cancer Immunotherapy

Esplorazione della tecnologia CRISPR per migliorare l'immunoterapia contro il cancro / Exploring CRISPR Technology To Enhance Cancer Immunotherapy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Lo strumento identifica le modifiche genetiche che aumentano l'efficacia della terapia con cellule CAR-T nei topi.

Una nuova ricerca ha individuato delle modifiche genetiche che potrebbero aumentare l'efficacia dell'immunoterapia contro il mieloma multiplo, un tumore del sangue difficile da curare, diagnosticato più spesso nelle persone di età superiore ai 65 anni.

Un gruppo guidato da scienziati della Harvard Medical School, del Massachusetts General Hospital e del Broad Institute del MIT e di Harvard ha utilizzato la tecnologia CRISPR per individuare i geni che potrebbero essere modificati per aumentare l'efficacia della terapia con cellule T con recettori antigenici chimerici (CAR) contro il cancro.

Quando i ricercatori hanno modificato quei geni, hanno scoperto che alcune delle modifiche miglioravano la funzione e la sopravvivenza delle cellule T in una coltura di laboratorio ed in un modello murino di mieloma multiplo.

Lo studio, pubblicato il 24 settembre su Nature ed in parte finanziato da finanziamenti federali, descrive un metodo che potrebbe aiutare gli scienziati a migliorare in modo più efficiente la terapia con cellule CAR-T.

"Testare singole modifiche genetiche per individuare quelle che migliorano la funzione delle CAR-T richiederebbe un'enorme quantità di tempo e denaro. Il nostro approccio ci consente di testare centinaia di modifiche contemporaneamente", ha affermato Marcela Maus, coautrice senior e professoressa di medicina presso la HMS University of Massachusetts General.

Sebbene siano necessari studi di follow-up per confermare i risultati sugli esseri umani, gli scienziati sperano che il loro approccio possa portare a risultati migliori per i pazienti affetti da mieloma multiplo e possa eventualmente essere applicato ad altri tipi di cancro.

Costruire cellule CAR T migliori

La terapia con cellule CAR-T è un trattamento basato sul sistema immunitario che prevede il recupero delle cellule T del paziente, la loro modificazione, moltiplicazione e reintroduzione nel paziente per combattere le cellule tumorali. Negli ultimi anni, questa terapia ha rivoluzionato il trattamento dei tumori del sangue, tra cui varie forme di leucemia e linfoma.

Ad oggi, la terapia con cellule CAR-T non si è dimostrata altrettanto efficace contro i tumori solidi o nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o resistente al trattamento. Inoltre, il numero di cellule CAR-T circolanti nell'organismo diminuisce nel tempo, limitandone l'attività a lungo termine.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno sviluppato uno screening CRISPR che ha preso di mira 135 geni nelle cellule CAR T derivate da donatori umani per identificare i geni che potrebbero migliorare la persistenza e la funzionalità. Il gruppo ha coltivato le cellule modificate con CRISPR in una piastra di laboratorio, le ha trasferite in un modello murino di mieloma multiplo e ha monitorato la sopravvivenza degli animali fino a 21 giorni.

Le analisi delle cellule CAR T modificate hanno rivelato che l'eliminazione del gene regolatore del ciclo cellulare CDKN1B ha aumentato la proliferazione delle cellule CAR T, la loro persistenza a lungo termine e l'attività antitumorale.

I ricercatori hanno anche osservato che alcuni geni influenzavano la funzione delle cellule CAR-T in vitro, ma non nel modello murino. Altri geni stimolavano la proliferazione precoce delle cellule CAR-T nel microambiente tumorale, ma non fornivano benefici a lungo termine.

L'approccio globale del gruppo, che includeva lo screening durante il ciclo di vita di una cellula T, la co-coltura di cellule T con cellule tumorali ed il trasferimento delle cellule in un modello animale, è stato fondamentale per il loro successo, hanno affermato i ricercatori.

"Abbiamo scoperto importanti regolatori in vivo che non avremmo potuto prevedere dai risultati in vitro", ha affermato il co-autore senior Robert Manguso, professore associato di medicina presso la HMS Mass General.

I ricercatori propongono che gli studi futuri si concentrino sul CDKN1B nelle cellule CAR T per determinare se le modifiche al gene migliorino in modo sicuro i risultati del trattamento per i pazienti.

ENGLISH

Tool identifies gene edits that boost CAR T-cell therapy effectiveness in mice

New research has identified genetic modifications that may increase the effectiveness of immunotherapy for multiple myeloma, a difficult-to-treat blood cancer most often diagnosed in people over 65.

A team led by scientists at Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, and the Broad Institute of MIT and Harvard used CRISPR technology to pinpoint genes that could be edited to boost the efficacy of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for cancer.

When the researchers edited those genes, they found that some of the modifications improved T-cell function and survival in a lab dish and in a mouse model of multiple myeloma.

The study, published Sept. 24 in Nature and supported in part by federal funding, describes a method that could help scientists more efficiently make improvements to CAR T-cell therapy.

“Testing individual genetic modifications to find those that enhance CAR T function would take a huge amount of time and money. Our approach lets us test hundreds of changes at a time,” said co-senior author Marcela Maus, HMS professor of medicine at Mass General.

Although follow-up studies are needed to confirm the findings in humans, the scientists hope that their approach will eventually lead to better outcomes for patients with multiple myeloma — and can possibly be applied to other cancers.

Building better CAR T cells

CAR T-cell therapy is an immune-based treatment that involves retrieving a patient’s T cells, modifying them, multiplying them, and reintroducing them into the patient to fight cancer cells. In recent years, the therapy has revolutionized treatment of blood cancers, including various forms of leukemia and lymphoma.

To date, CAR T-cell therapy has not been as effective against solid tumors or in patients with relapsed or treatment-resistant multiple myeloma. In addition, the number of CAR T cells circulating in the body decreases over time, limiting their long-term activity.

In the new study, the researchers developed a CRISPR screen that targeted 135 genes in human donor-derived CAR T cells to identify genes that may improve persistence and function. The team cultured the CRISPR-edited cells in a lab dish, transferred them into a mouse model of multiple myeloma, and tracked the animals’ survival for up to 21 days.

Analyses of the modified CAR T cells revealed that deleting the cell cycle regulator gene CDKN1B increased the CAR T cells’ proliferation, long-term persistence, and anti-tumor activity.

The researchers also observed that some genes affected the function of CAR T cells in a lab dish but not in the mouse model. Other genes boosted early proliferation of CAR T cells in the tumor microenvironment but did not provide long-term benefits.

The team’s comprehensive approach — which included screening over the life cycle of a T cell, co-culturing T cells with cancer cells, and transferring the cells to an animal model — was key to their success, the researchers said.

“We discovered important regulators in vivo that we could not have predicted from the in vitro results,” said co-senior author Robert Manguso, HMS associate professor of medicine at Mass General.

The researchers propose that future studies focus on CDKN1B in CAR T cells to determine whether modifications to the gene safely improve treatment outcomes for patients.

Da:

https://hms.harvard.edu/news/exploring-crispr-technology-enhance-cancer-immunotherapy?utm_source=OCERMarketingCloud&utm_medium=email&utm_campaign=09.30.2025-HMNews&utm_content=Exploring+CRISPR+Technology+To+Enhance+Cancer+Immunotherapy