L'immunoterapia pan-cancro evita i tessuti sani prendendo di mira i glicani / Pan-Cancer Immunotherapy Avoids Healthy Tissue by Targeting Glycans

L'immunoterapia pan-cancro evita i tessuti sani prendendo di mira i glicani / Pan-Cancer Immunotherapy Avoids Healthy Tissue by Targeting Glycans

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli anticorpi bispecifici e le cellule T con recettore antigenico chimerico (CAR) dimostrano una potente immunoterapia contro il cancro nell'uso clinico, tuttavia la maggior parte dei tumori rimane difficilmente bersaglio. Gli anticorpi ad alta affinità necessari per massimizzare l'eliminazione del cancro rilevano anche una bassa espressione dell'antigene nei tessuti normali, che causa tossicità nei tessuti sani. L'identificazione degli antigeni proteici di superficie cellulare ristretti al cancro rimane una sfida continua. 

In un nuovo studio pubblicato su Cell intitolato " Safe immunosuppression-resistant pan-cancer immunotherapeutics by velcro-like density-dependent targeting of tumor-associated carboidrati antigens ", i ricercatori dell'Università della California (UC), Irvine, hanno riferito che il targeting dei glicani associati al cancro con proteine ​​leganti può innescare la morte delle cellule tumorali senza tossicità per i tessuti circostanti. Le immunoterapie biologicamente ingegnerizzate, note come composti reclutatori di cellule T glicano-dipendenti (GlyTR), si sono dimostrate sicure ed efficaci in modelli per uno spettro di tumori, tra cui seno, colon, polmone, ovaie, pancreas e prostata. 

"È il Santo Graal: un trattamento in grado di debellare praticamente tutti i tumori", ha affermato Michael Demetriou, MD, PhD, professore di neurologia, microbiologia e genetica molecolare presso la Facoltà di Medicina dell'UC Irvine e autore corrispondente dello studio. "La tecnologia di legame dello zucchero, simile al velcro, di GlyTR affronta i due principali problemi che limitano le attuali immunoterapie contro il cancro: distinguere il cancro dal tessuto sano e la capacità del cancro di sopprimere il sistema immunitario". 

Sia gli anticorpi bispecifici che le cellule CAR-T innescano l'uccisione delle cellule tumorali mediata dalle cellule T, prendendo di mira un antigene tumorale di superficie cellulare mediante anticorpi modificati. Tuttavia, l'applicazione di questa strategia alla maggior parte dei tipi di cancro, in particolare ai tumori solidi, è limitata dalla mancanza di antigeni proteici sicuri e targetizzabili. Gli anticorpi ad alta affinità, necessari per un'efficace uccisione del cancro, rilevano anche una bassa espressione del bersaglio nei tessuti normali, generando una potenziale tossicità on-target e off-cancer. L'identificazione di antigeni specifici per il cancro è necessaria per un'applicazione più ampia. 

Le proteine ​​bispecifiche GlyTR fondono un dominio di riconoscimento dei carboidrati (CRD) di una lectina con un frammento variabile a catena singola (scFv) di un anticorpo mirato a CD3, un complesso proteico presente sui linfociti T essenziale per la loro attivazione da parte del recettore delle cellule T (TCR). Le lectine utilizzano un'elevata avidità di legame, o legame tipo velcro, per ottenere specificità per i bersagli glicanici. L'elevata avidità di legame delle lectine deriva dall'elevata densità dei bersagli glicanici sulla superficie cellulare e dai molteplici CRD nella lectina. Gli autori hanno testato l'ipotesi che l'immunoterapia multivalente GlyTR dovrebbe consentire un'attività pantumorale sicura prendendo di mira le cellule tumorali ad alta densità di TACA, evitando al contempo il rischio di tossicità on-target e off-cancer, ignorando il tessuto normale a bassa espressione. 

Gli antigeni carboidratici associati al tumore (TACA) sono gli antigeni tumorali più abbondanti e diffusi conosciuti, ma sono scarsamente bersaglio degli anticorpi. Sebbene queste complesse catene di zuccheri siano gli antigeni tumorali più diffusi, la ricerca sul ruolo dei glicani nell'immunoterapia è stata limitata perché questi glicani sono inerti per il sistema immunitario. 

Lo studio ha dimostrato che GlyTR1 e GlyTR2 si legano a molteplici TACA immunosoppressivi per superare i meccanismi immunosoppressivi nel microambiente tumorale e innescare l'uccisione pan-cancro mediata dalle cellule T dipendenti dalla densità del bersaglio, pur non essendo tossici nei topi con espressione di TACA simile a quella umana. I risultati hanno supportato l'idea che il legame della lectina dipendente dalla densità ai TACA fornisca immunoterapie pan-cancro altamente potenti e sicure.

Le direzioni future testeranno la sicurezza e l'efficacia della terapia sugli esseri umani. Secondo Demetriou, la produzione della proteina GlyTR1 di grado clinico è già in fase di sviluppo presso i laboratori del programma NCI Experimental Therapeutics nel Maryland, il che consentirebbe l'avvio di una sperimentazione clinica di Fase I entro due anni. 

ENGLISH

Bispecific antibodies and chimeric antigen receptor (CAR) T cells demonstrate potent cancer immunotherapy in clinical use, yet most cancers remain poorly targetable. High-affinity antibodies needed to maximize cancer killing also detect low antigen expression in normal tissue, which causes toxicity in healthy tissue. Identifying cancer-restricted cell-surface protein antigens remains an ongoing challenge. 

In a new study published in Cell titled, “Safe immunosuppression-resistant pan-cancer immunotherapeutics by velcro-like density-dependent targeting of tumor-associated carbohydrate antigens,” researchers from the University of California (UC), Irvine, have reported that targeting cancer-associated glycans with binding proteins can trigger tumor cell death without toxicity to surrounding tissue. The biologically engineered immunotherapies, known as glycan-dependent T cell recruiter (GlyTR) compounds, were shown to be safe and effective in models for a spectrum of cancers, including breast, colon, lung, ovaries, pancreas and prostate. 

“It’s the holy grail—one treatment to kill virtually all cancers,” said Michael Demetriou, MD, PhD, a professor of neurology, microbiology and molecular genetics at the UC Irvine School of Medicine and corresponding author of the study. “GlyTR’s velcro-like sugar-binding technology addresses the two major issues limiting current cancer immunotherapies: distinguishing cancer from normal tissue and cancer’s ability to suppress the immune system.” 

Both bispecific antibodies and CAR T cells trigger T cell-mediated killing of cancer cells by targeting a cell-surface cancer antigen using modified antibodies. However, applying this strategy to the majority of cancer types, particularly solid cancers, is limited by a lack of safe targetable protein antigens. High-affinity antibodies required for potent cancer killing also detect low target expression in normal tissue to generate potential on-target, off-cancer toxicity. The identification of antigens that are restricted to cancer is needed for broader application. 

GlyTR bispecific proteins fuse a carbohydrate-recognition domain (CRD) from a lectin to a single-chain variable fragment (scFv) from an antibody targeting CD3, a protein complex on T cells essential for their activation by the T cell receptor (TCR). Lectins use high binding avidity, or velcro-like binding, to achieve specificity for glycan targets. High-avidity binding of lectins results from the high density of glycan targets on the cell surface and multiple CRDs in the lectin. The authors tested the hypothesis that multivalent GlyTR immunotherapy should allow safe pan-cancer activity by targeting high-TACA density cancer cells while evading the risk of on-target, off-cancer toxicity by ignoring lower-expressing normal tissue. 

Tumor-associated carbohydrate antigens (TACAs) are the most abundant and widespread cancer antigens known but are poorly targetable by antibodies. While these complex sugar chains are the most widespread cancer antigens, research on the role of glycans in immunotherapy were limited because these glycans are inert to the immune system.  

The study showed that GlyTR1 and GlyTR2 bind immunosuppressive multiple TACAs to overcome immunosuppressive mechanisms in the tumor microenvironment and trigger target-density-dependent T cell-mediated pan-cancer killing, yet they lack toxicity in mice with human-like TACA expression. Results supported the notion that density-dependent lectin binding to TACAs provides highly potent and safe pan-cancer immunotherapies.

Future directions will test the therapy’s safety and effectiveness in humans. According to Demetriou, clinical grade GlyTR1 protein manufacturing is already being developed at the NCI Experimental Therapeutics program labs in Maryland, which would enable the launch of a Phase I clinical trial within two years.  

Da:

https://www.genengnews.com/topics/cancer/pan-cancer-immunotherapy-avoids-healthy-tissue-by-targeting-glycans/?_hsenc=p2ANqtz--aP0ray-DKLSo0zTzLsYVwjqVNzBDU72f8Wcka4cP1RFsZ0ghP7jFLFEUM4BPBym8yNNsRN3oOAWTpPSerw-t8XNstOz6lH_fBlR763DhLmyTU4o8&_hsmi=382758471