Mutazione nel gene NOTCH1 collegata alla scoliosi ed al cancro / Mutation in NOTCH1 Gene Linked to Scoliosis and Cancer

Mutazione nel gene NOTCH1 collegata alla scoliosi ed al cancro / Mutation in NOTCH1 Gene Linked to Scoliosis and Cancer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una mutazione genetica comunemente riscontrata nei pazienti oncologici potrebbe anche influenzare il modo in cui il corpo umano si sviluppa nell'utero.

La professoressa Kim Dale, ricercatrice principale, ed il suo gruppo presso la Facoltà di Scienze della Vita dell'Università hanno scoperto che questa mutazione può alterare il modo in cui i segmenti che poi formeranno le ossa ed i muscoli dello scheletro si formano nelle prime fasi dello sviluppo. Quando questo processo non funziona correttamente, può portare a condizioni come la scoliosi congenita, una curvatura laterale della colonna vertebrale.

La mutazione si verifica in un gene chiamato NOTCH1, che contribuisce a controllare il modo in cui le cellule comunicano durante lo sviluppo. È già noto che la mutazione si manifesta in molti pazienti affetti da un tipo di tumore chiamato leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL).

Pubblicato sulla rivista  Genes & Development, questo nuovo studio dimostra che la stessa mutazione influenza anche i tempi e l'organizzazione dei segmenti corporei. Questi segmenti, noti come somiti, alla fine formeranno la colonna vertebrale, i muscoli e lo scheletro.

Utilizzando cellule staminali umane e modelli 3D che imitano gli embrioni in fase iniziale, i ricercatori di Dundee hanno scoperto che la mutazione provoca l'accumulo di una proteina chiave nelle cellule. Questo interferisce con il sistema di sincronizzazione interno dell'organismo e porta a problemi nella formazione dei somiti.

È la prima volta che si dimostra che questa specifica mutazione interferisce con il modo in cui si forma la forma di base del corpo umano durante lo sviluppo.

La Dott.ssa Hedda Meijer, Assistente di Ricerca Post-Dottorato Senior che ha lavorato allo studio, ha affermato: "Il malfunzionamento della formazione dei somiti può causare deformità muscoloscheletriche. Una migliore comprensione dell'impatto della variazione della velocità di degradazione dei livelli del dominio intracellulare di Notch sulla somitogenesi potrebbe fornire informazioni su queste deformità muscoloscheletriche, così come sul linfoma linfoblastico acuto a cellule T e su una varietà di altre patologie associate ad una segnalazione aberrante di Notch".

Oltre a scoprire questo nuovo collegamento, la ricerca ha portato anche allo sviluppo di strumenti di laboratorio specializzati che utilizzano la tecnica di editing genetico CRISPR su linee di cellule staminali. Modificando con precisione una singola lettera della sequenza di DNA Notch nelle cellule staminali, il gruppo è stato in grado di imitare la mutazione riscontrata nei pazienti e osservarne gli effetti nelle prime fasi dello sviluppo umano.

Queste cellule staminali modificate con CRISPR possono essere trasformate in diversi tipi di cellule e tessuti umani, il che le rende una risorsa preziosa per gli scienziati che studiano il ruolo di Notch nelle patologie spinali, in altri contesti tissutali dello sviluppo in cui Notch svolge un ruolo ed in altre malattie legate alla segnalazione difettosa di NOTCH1.

La scoperta potrebbe aiutare i ricercatori a comprendere un'ampia gamma di patologie, dai disturbi muscoloscheletrici come la scoliosi ai tumori che comportano una comunicazione cellulare anomala. A lungo termine, potrebbe anche supportare lo sviluppo di nuovi metodi per diagnosticare o trattare queste patologie.

ENGLISH

A genetic mutation commonly found in cancer patients may also affect how the human body develops in the womb.

Professor Kim Dale, Principal Investigator, and her team at the University’s School of Life Sciences have discovered that this mutation can disrupt how segments that later form the bones and muscle of the skeleton are established in early development. When this process goes wrong, it can lead to conditions such as congenital scoliosis - a sideways curvature of the spine.

The mutation occurs in a gene called NOTCH1, which helps control how cells communicate during development. The mutation is already known to appear in many patients with a type of cancer called T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL).

Published in the journal Genes & Development, this new study shows that the same mutation also affects the timing and organisation of the body’s segments. These segments, known as somites, eventually form the spine, muscles, and skeleton.

Using human stem cells and 3D models that mimic early embryos, the Dundee researchers found that the mutation causes a key protein to build up in cells. This interferes with the body’s internal timing system and leads to problems with how somites form.

This is the first time this specific mutation has been shown to interfere with how the basic shape of the human body forms during development.

Dr Hedda Meijer, Senior Postdoctoral Research Assistant who worked on the study, said, “Malfunctioning of somite formation can result in musculoskeletal deformities. A better understanding of the impact of changing the degradation rate of Notch intracellular domain levels on somitogenesis could provide insights into these musculoskeletal deformities, as well as T-cell acute lymphoblastic lymphoma and a variety of other diseases associated with aberrant Notch signalling.”

Along with uncovering this new link, the research also led to the development of specialised lab tools using CRISPR gene editing of stem cell lines. By precisely changing a single letter of the Notch DNA sequence in stem cells, the team was able to mimic the mutation found in patients and observe its effects in early human development.

These CRISPR-edited stem cells can be turned into different types of human cells and tissues, making them a valuable resource for scientists studying the role of Notch in spinal conditions, other developmental tissue contexts where Notch plays a role, and in other diseases linked to faulty NOTCH1 signalling.

The discovery could help researchers understand a wide range of conditions, from musculoskeletal disorders like scoliosis, to cancers involving abnormal cell communication. In the long term, it may also support the development of new ways to diagnose or treat these conditions.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/mutation-in-notch1-gene-linked-to-scoliosis-and-cancer-405257