Anticorpi ingegnerizzati si dimostrano efficaci nel cancro al seno resistente ai farmaci / Engineered Antibodies Prove Effective in Drug-Resistant Breast Cancer

 Anticorpi ingegnerizzati si dimostrano efficaci nel cancro al seno resistente ai farmaci / Engineered Antibodies Prove Effective in Drug-Resistant Breast Cancer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori del King's College di Londra hanno sviluppato una nuova terapia anticorpale in grado di rallentare la crescita del tumore al seno resistente al trattamento e del tumore al seno triplo negativo, due forme della malattia particolarmente difficili da trattare. In uno studio pubblicato oggi su Cancer Research, gli scienziati riferiscono che il loro nuovo approccio alla progettazione di anticorpi ha migliorato significativamente l'impegno delle cellule immunitarie contro le cellule tumorali nei modelli animali, aumentando il tasso di sopravvivenza. 

"Abbiamo progettato i nostri anticorpi per farli interagire meglio e sfruttare il sistema immunitario in un modo che non è mai stato fatto o testato prima nel cancro", ha affermato l'autrice senior Sophia Karagiannis, PhD, professoressa di immunologia traslazionale del cancro e immunoterapia al King's College di Londra. "Se si dimostrasse efficace, potrebbe stimolare direttamente il sistema immunitario e rispondere alla significativa esigenza insoddisfatta che riscontriamo nei tumori resistenti al trattamento, incluso il carcinoma mammario triplo negativo".

Le pazienti a cui è stato diagnosticato un carcinoma mammario triplo negativo hanno opzioni terapeutiche limitate, dato che le terapie ormonali standard ed i trattamenti mirati spesso agiscono sui recettori degli estrogeni, del progesterone o della proteina HER2, tutti assenti in questa forma di cancro. Analogamente, mentre gli attuali farmaci anticorpali migliorano i risultati per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, molte di queste diventano resistenti al trattamento. Ad esempio, si stima che fino al 70% delle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo che ricevono trastuzumab diventi resistente alla terapia anticorpale entro un anno. 

Per superare queste limitazioni, Karagiannis e colleghi hanno studiato le cellule immunitarie presenti nel microambiente di entrambi i tipi di tumore al seno. Hanno scoperto che i pazienti con livelli più elevati di un recettore che molte cellule immunitarie utilizzano per legarsi agli anticorpi, noto come FcγRIIIa o CD16a, hanno maggiori probabilità di rispondere alle terapie anticorpali, inibendo le cellule immunitarie contro i loro tumori. 

Utilizzando una combinazione di tecniche di glicoingegneria e mutazione puntiforme, il team ha "triplo ingegnerizzato" gli anticorpi per migliorarne la capacità di legarsi al recettore CD16a. Ciò ha permesso loro di creare due nuovi farmaci anticorpali, uno mirato a HER2 e l'altro mirato al recettore alfa dei folati (FRα), un bersaglio per il cancro triplo negativo precedentemente identificato dal gruppo di ricerca. 

"Apportando alcune modifiche chiave alla struttura dell'anticorpo, abbiamo scoperto che poteva attivare il sistema immunitario in modo molto più potente di un anticorpo non modificato attualmente utilizzato nel trattamento del cancro al seno", ha affermato Alicia Chenoweth, PhD, ricercatrice post-dottorato presso il King's College di Londra e prima autrice dello studio. "Molte delle cellule immunitarie nei tumori al seno sono in uno stato 'soppresso', difficile da attivare con anticorpi non modificati. Abbiamo scoperto che i nostri anticorpi a tripla ingegneria non solo erano in grado di attivare queste cellule immunitarie per uccidere le cellule tumorali, ma le portavano anche ad uno stato complessivamente più 'attivato'".   

Esperimenti sui topi hanno dimostrato che gli anticorpi ingegnerizzati erano più efficaci nel limitare la crescita tumorale, prolungare la sopravvivenza ed indurre l'infiltrazione delle cellule immunitarie nei tumori rispetto agli anticorpi standard. Gli anticorpi a tripla ingegneria hanno interagito con successo con le cellule immunitarie presenti nel microambiente tumorale, comprese le cellule NK e i macrofagi, e hanno aumentato i livelli di cellule NK e monociti circolanti nel flusso sanguigno.

In futuro, i ricercatori intendono continuare a ottimizzare il progetto del loro anticorpo per prolungarne l'efficacia ed ampliare la gamma di tipi di cellule immunitarie che può colpire. In futuro, ritengono che questo nuovo approccio potrebbe essere utilizzato anche contro altri tipi di cancro, migliorando potenzialmente i risultati per i pazienti che non rispondono ai trattamenti esistenti. 

ENGLISH

Researchers at King’s College London have developed a new antibody therapy that can slow down the growth of treatment-resistant and triple negative breast cancer, two forms of the disease that are particularly hard to treat. In a study published today in Cancer Research, the scientists report that their novel approach to engineering antibodies significantly improved the engagement of immune cells against cancer cells in animal models, increasing the survival rate. 

“We have designed our antibodies to make them interact better and harness the immune system in a way that has never been done or tested in cancer before,” said senior author Sophia Karagiannis, PhD, professor of translational cancer immunology and immunotherapy at King’s College London. “If it proves successful, it could stimulate the immune system directly and address the significant unmet need we see in treatment resistant cancers including triple-negative breast cancer.”

Patients diagnosed with triple negative breast cancer have limited treatment options, given that standard hormone therapies and targeted treatments often target receptors for estrogen, progesterone or the HER2 protein, which are all absent in this form of cancer. Similarly, while existing antibody drugs improve outcomes for patients with HER2-positive breast cancer, many of them become resistant to treatment. For instance, it is estimated that up to 70% of HER2-positive breast cancer patients who receive trastuzumab become resistant to the antibody therapy within a year. 

To address these limitations, Karagiannis and colleagues studied the immune cells present in the microenvironment of both of these types of breast cancer tumors. They found that patients with higher levels of a receptor that many immune cells use to bind to antibodies, known as FcγRIIIa or CD16a, are more likely to respond to antibody therapies by engaging immune cells against their tumors. 

Using a combination of glycoengineering and point mutation techniques, the team “triple-engineered” antibodies to improve their ability to bind the CD16a receptor. This allowed them to create two new antibody drugs, one targeting HER2 and another targeting the folate receptor alpha (FRα), a target for triple-negative cancer previously identified by the research group. 

“By making a few key changes in the structure of the antibody, we found that it could activate the immune system much more powerfully than an unmodified antibody currently used in breast cancer treatment,” said Alicia Chenoweth, PhD, postdoctoral research associate at King’s College London and first author of the study. “Many of the immune cells in breast tumors are in a ‘suppressed’ state, difficult to activate with unmodified antibodies. We found our triple-engineered antibodies were not only able to activate these immune cells to kill the cancer cells, but shifted these immune cells to a more ‘activated’ state overall.”   

Experiments in mice showed that the engineered antibodies were better at limiting tumor growth, prolonging survival and inducing immune cell infiltration into tumors compared to standard antibodies. The triple-engineered antibodies successfully engaged immune cells in the tumor microenvironment, including NK cells and macrophages, as well as increased the levels of circulating NK cells and monocytes in the bloodstream.

Going forward, the researchers plan to continue optimizing their antibody design to extend the time the antibody remains effective and expand the range of immune cell types it engages. In the future, they believe this novel approach could also be used against other types of cancer, potentially improving outcomes for patients who do not respond to existing treatments. 

Da:

https://www.technologynetworks.com/tn/news/ketamine-fails-to-outperform-control-in-hospital-depression-trial-406046?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--x3wKXU6gPU_K5adQDPCyfKlwOF7VxAXvgnqsaDAbZnzZOgUATStoQiyH9mL2ug1G_GKdq2L8Wz99bhqSLguT22o0y8HVpFkNMc6xST5bFFuWdyLY&_hsmi=386695887&utm_content=386695887&utm_source=hs_email