Come 100 geni che aumentano il rischio di Alzheimer influenzano il cervello / How 100 Alzheimer's Disease Risk Genes Affect the Brain

Come 100 geni che aumentano il rischio di Alzheimer influenzano il cervello / How 100 Alzheimer's Disease Risk Genes Affect the Brain

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno studiato il modo in cui le versioni presenti nei moscerini della frutta di 100 geni umani che causano il rischio di Alzheimer influiscono sul cervello.

Gli scienziati hanno identificato centinaia di geni che potrebbero aumentare il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer, ma il ruolo che questi geni svolgono nel cervello è poco compreso. Questa mancanza di comprensione rappresenta un ostacolo allo sviluppo di nuove terapie, ma in un recente studio pubblicato sull'American  Journal of Human Genetics, i ricercatori del Baylor College of Medicine e del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children's Hospital offrono nuove informazioni su come i geni di rischio per il morbo di Alzheimer influenzano il cervello.

"Abbiamo studiato le versioni di 100 geni umani che predispongono al morbo di Alzheimer presenti nei moscerini della frutta", ha affermato la prima autrice,  la Dott.ssa Jennifer Deger, laureata in neuroscienze presso il Medical Scientist Training Program (MD/Ph.D.) della Baylor, sotto la guida dei Dott.ri  Joshua Shulman  e  Hugo Bellen. "Abbiamo sviluppato moscerini della frutta con mutazioni che 'disattivavano' ciascun gene e abbiamo determinato come ciò influisse sulla struttura cerebrale, sulla funzionalità e sulla resilienza allo stress dei moscerini con l'invecchiamento".

Questi minuscoli insetti, noti scientificamente come Drosophila melanogaster, sono da tempo utilizzati nella ricerca genetica e sono preziosi per lo studio delle funzioni cerebrali. I moscerini della frutta potrebbero sembrare molto diversi dagli esseri umani, ma gli scienziati hanno scoperto che la maggior parte dei geni umani ha una controparte nei moscerini della frutta, consentendo ai ricercatori di esplorare il funzionamento di questi geni in un organismo vivente. Inoltre, la breve durata della vita del moscerino (solo 10 settimane) lo rende un modello ideale per studiare le patologie umane dell'età avanzata, come il morbo di Alzheimer.

"Siamo stati molto entusiasti dei risultati", ha affermato Shulman, professore di neurologia, neuroscienze e genetica molecolare e umana al Baylor e co-direttore del Duncan NRI. È anche coautore corrispondente del lavoro. "Abbiamo scoperto che la maggior parte dei geni è espressa nel cervello del moscerino adulto, inclusi 24 geni espressi specificamente nei neuroni e 13 nella glia, un altro tipo di cellula cerebrale".

"Nel complesso, abbiamo identificato 50 geni candidati al rischio di malattia di Alzheimer nelle mosche, coinvolti sia nella struttura che nella funzione del cervello, tra cui 18 che, se disattivati, causavano una possibile neurodegenerazione", ha affermato Deger.

"Un esempio lampante è stato il gene Snx6, la versione per le mosche del gene umano SNX32", ha detto Shulman. "Quando questo gene veniva disattivato, le mosche sviluppavano buchi nel tessuto cerebrale, un segno di neurodegenerazione".

Inoltre, il gruppo ha scoperto che 35 geni erano necessari per la corretta attività elettrica dei neuroni e 8 per la capacità delle mosche di riprendersi dallo stress. Quando questi geni venivano disattivati, le mosche mostravano segni di convulsioni o paralisi dopo essere state esposte al calore od a shock meccanici.

I ricercatori hanno anche testato se i geni influenzassero gli effetti tossici di due proteine ​​– la beta-amiloide e la tau – che si accumulano nel cervello delle persone affette da Alzheimer. "Ventotto geni hanno modificato il modo in cui i moscerini rispondevano alla beta-amiloide od alla tau, peggiorando il danno o contribuendo a proteggerli", ha affermato Deger.

Oltre ad identificare i singoli geni, i ricercatori hanno cercato degli schemi ricorrenti. Hanno raggruppato i geni in base al tipo di problema cerebrale che causavano: danno strutturale, compromissione funzionale o scarso recupero dallo stress. Quindi, hanno confrontato questi gruppi con i dati genetici di pazienti affetti da Alzheimer.

"Persone diverse sembravano essere portatrici di geni di rischio provenienti da gruppi diversi. Alcune presentavano alterazioni genetiche legate a problemi di struttura cerebrale, mentre altre presentavano variazioni genetiche legate alla resilienza allo stress", ha affermato Shulman. "Questo suggerisce che individui diversi possano sviluppare la malattia di Alzheimer attraverso percorsi biologici distinti. Questa idea, chiamata 'eterogeneità causale', potrebbe aiutare a spiegare perché l'Alzheimer si manifesta in modo diverso da persona a persona e perché alcuni trattamenti funzionano per alcune persone ma non per altre".

Per accelerare lo studio dei geni di rischio dell'Alzheimer, il gruppo ha creato un portale chiamato ALICE, ovvero Alzheimer's Locus Integrative Cross-species Explorer, all'indirizzo  https://alice.nrihub.org/ , dove gli utenti possono accedere ai dati funzionali generati in questo studio per le proprie indagini.

ENGLISH

Researchers have studied how fruit fly versions of 100 human Alzheimer’s disease risk genes affect the brain.

Scientists have identified hundreds of genes that may increase the risk of developing Alzheimer’s disease but the roles these genes play in the brain are poorly understood. This lack of understanding poses a barrier to developing new therapies, but in a recent study published in the American Journal of Human Genetics, researchers at Baylor College of Medicine and the Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) at Texas Children’s Hospital offer new insights into how Alzheimer’s disease risk genes affect the brain.

“We studied fruit fly versions of 100 human Alzheimer’s disease risk genes,” said first author Dr. Jennifer Deger, a neuroscience graduate in Baylor’s Medical Scientist Training Program (M.D./Ph.D.), mentored by Drs. Joshua Shulman and Hugo Bellen. “We developed fruit flies with mutations that ‘turned off’ each gene and determined how this affected the fly’s brain structure, function and stress resilience as the flies aged.”

These tiny insects, known scientifically as Drosophila melanogaster, have long been used in genetic research and are invaluable for studying brain function. Fruit flies might seem far removed from humans, but scientists have found that most human genes have counterparts in fruit flies, allowing researchers to explore how these genes work in a living organism. In addition, the fly’s short lifespan (only 10 weeks) makes it an ideal model to study human conditions of old age like Alzheimer’s disease.

“We were very excited about the results,” said Shulman, professor of neurology, neuroscience, and molecular and human genetics at Baylor and co-director of the Duncan NRI. He also is co-corresponding author of the work. “We found that most of the genes are expressed in the adult fly brain, including 24 specifically expressed in neurons and 13 in glia, another type of brain cell.”

“Overall, we identified 50 candidate Alzheimer’s disease risk genes in flies that were involved in both brain structure and function, including 18 that caused possible neurodegeneration when turned off,” Deger said.

“One standout example was the gene Snx6, the fly version of human SNX32,” Shulman said. “When this gene was turned off, the flies developed holes in their brain tissue – a sign of neurodegeneration.”

In addition, the team found that 35 genes were required for proper electrical activity of neurons and eight for the ability of the flies to recover from stress. When these genes were turned off, the flies showed signs of seizures or paralysis after being exposed to heat or mechanical shock.

The researchers also tested whether the genes influenced the toxic effects of two proteins – amyloid-beta and tau – which build up in the brains of people with Alzheimer’s. “Twenty-eight of the genes changed how the flies responded to amyloid-beta or tau, either making the damage worse or helping protect against it,” Deger said.

Beyond identifying individual genes, the researchers looked for patterns. They grouped the genes according to the type of brain problem they caused – structural damage, functional impairment or poor stress recovery. Then, they compared these groups to genetic data from actual patients with Alzheimer’s disease.

“Different people seemed to carry risk genes from different groups. Some had genetic changes linked to brain structure problems, while others had genetic variations tied to stress resilience,” Shulman said. “This suggests that different individuals may develop Alzheimer’s disease through distinct biological pathways. This idea – called ‘causal heterogeneity’ – could help explain why Alzheimer’s looks different from person to person and why some treatments work for some people but not others.”

To accelerate the study of Alzheimer’s risk genes, the team created a portal called ALICE, or Alzheimer’s Locus Integrative Cross-species Explorer, at https://alice.nrihub.org/, where users can access the functional data generated in this study for their own investigations.

Da:

https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/100-alzheimers-disease-risk-genes-studied-in-flies-406318?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-83dAlqAa0SV0ah3dalqSPOAWf6_3lFCTRJM-CI7W-lyy4F3o9uTs1q51g1HtPVFf_kV1wiqqzcK-uiO2l85Wj5sY3oN1_YckVCKcl-KmvEp0Giiog&_hsmi=387593294&utm_content=387593294&utm_source=hs_email