Come i polmoni si riparano: un interruttore molecolare per la rigenerazione / How the Lungs Repair Themselves: A Molecular Switch for Regeneration

 Come i polmoni si riparano: un interruttore molecolare per la rigenerazione / How the Lungs Repair Themselves: A Molecular Switch for Regeneration

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Ogni respiro dipende dalle delicate sacche d'aria dei polmoni, gli alveoli, dove l'ossigeno entra nel flusso sanguigno. Questi alveoli sono rivestiti da due tipi di cellule: cellule alveolari piatte di tipo 1 (AT1), che scambiano gas, e cellule alveolari cuboidali di tipo 2 (AT2), che secernono entrambe un tensioattivo per mantenere aperti i polmoni e agiscono come cellule staminali per la rigenerazione.

Quando i polmoni vengono danneggiati da infezioni, fumo o malattie croniche, le cellule AT2 devono passare alla modalità di riparazione e sostituire le cellule AT1 danneggiate. Ma durante l'infezione, attivano anche difese immunitarie. Comprendere come questi ruoli contrastanti siano bilanciati è stato a lungo un mistero.

Mappatura di come le cellule staminali polmonari “decidono”

Nel loro nuovo studio pubblicato su Nature Communications, Douglas Brownfield, PhD, ed i colleghi della Mayo Clinic hanno utilizzato il sequenziamento di singole cellule, l'imaging avanzato e modelli di lesioni nei topi per monitorare le cellule AT2 dallo sviluppo fino all'età adulta.

Hanno scoperto che le giovani cellule AT2 mantengono una breve "finestra di plasticità" – circa una o due settimane dopo la nascita – durante la quale possono trasformarsi in modo flessibile in cellule AT1 per la riparazione. Man mano che i polmoni maturano, un fattore di trascrizione chiamato C/EBPα blocca le cellule AT2 nel loro ruolo specializzato, bloccando questo potenziale rigenerativo.

I ricercatori hanno scoperto che C/EBPα interagisce con altri due regolatori, PRC2 e DLK1, per formare un "generatore di impulsi" molecolare. Questo circuito determina quando le cellule AT2 perdono o riacquistano le loro proprietà staminali. Quando si verifica un danno nei polmoni adulti, le cellule AT2 devono rilasciare temporaneamente questa pinza molecolare per rigenerarsi.

Un interruttore, due destini

La stessa rete genetica determina anche se le cellule AT2 si concentreranno sulla riparazione o sulla difesa. Quando C/EBPα viene soppresso, le cellule AT2 possono rientrare in uno stato rigenerativo, ma se prevalgono segnali infiammatori come gli interferoni, adottano invece un programma di "difesa" per combattere i patogeni.

Ciò spiega un'osservazione clinica di lunga data: le infezioni gravi, tra cui l'influenza ed il COVID-19, possono rallentare la guarigione polmonare mantenendo le cellule AT2 in modalità di difesa.

Implicazioni per la medicina rigenerativa

Identificando i fattori precisi che alterano il comportamento di AT2, questo lavoro fornisce un modello per le terapie polmonari rigenerative. Farmaci o trattamenti basati sui geni che modulano l'attività di C/EBPα o PRC2 potrebbero aiutare a riattivare i percorsi di riparazione in condizioni come la fibrosi polmonare o  la BPCO, in cui i polmoni non riescono a ricostruire il tessuto danneggiato.

"Quando pensiamo alla riparazione polmonare, non si tratta solo di accendere le cose, ma di rimuovere le pinze che normalmente impediscono a queste cellule di agire come cellule staminali", ha spiegato Brownfield. "Abbiamo scoperto una di queste pinze e come modula la capacità di queste cellule di ripararsi".

Dalla scoperta all'applicazione

Lo studio supporta anche le iniziative Genesis e Precure della Mayo Clinic, incentrate sulla prevenzione dell'insufficienza d'organo e sulla diagnosi precoce della malattia prima che diventi irreversibile. Il gruppo sta ora testando metodi per espandere le cellule AT2 umane in coltura manipolando lo stesso interruttore molecolare, un passo avanti verso possibili terapie di sostituzione cellulare.

"Questa ricerca ci avvicina alla possibilità di potenziare i meccanismi naturali di riparazione dei polmoni, offrendo la speranza di prevenire od invertire condizioni di cui attualmente possiamo solo rallentare la progressione", ha concluso Brownfield in un comunicato stampa.

ENGLISH

Every breath depends on the delicate air sacs of the lungs—the alveoli—where oxygen enters the bloodstream. These sacs are lined by two cell types: flat alveolar type 1 (AT1) cells that exchange gases, and cuboidal alveolar type 2 (AT2) cells that both secrete surfactant to keep lungs open and act as stem-like cells for regeneration.

When the lungs are injured by infection, smoke, or chronic disease, AT2 cells must switch into a repair mode and replace damaged AT1 cells. But during infection, they also mount immune defenses. Understanding how these competing roles are balanced has long been a mystery.

Mapping how lung stem cells “decide”

In their new study published in Nature Communications, Douglas Brownfield, PhD, and colleagues at Mayo Clinic used single-cell sequencing, advanced imaging, and mouse injury models to track AT2 cells from development through adulthood.

They found that young AT2 cells retain a short “window of plasticity”—about one to two weeks after birth—during which they can flexibly become AT1 cells for repair. As lungs mature, a transcription factor called C/EBPα locks AT2 cells into their specialized role, shutting off this regenerative potential.

The researchers discovered that C/EBPα partners with two other regulators, PRC2 and DLK1, to form a molecular “pulse generator.” This circuit determines when AT2 cells lose or regain their stem-like properties. When injury strikes in adult lungs, AT2 cells must temporarily release this molecular clamp to regenerate.

One switch, two fates

The same genetic network also guides whether AT2 cells focus on repair or defense. When C/EBPα is suppressed, AT2 cells can re-enter a regenerative state, but if inflammatory signals such as interferons dominate, they instead adopt a “defender” program to fight pathogens.

That explains a long-standing clinical observation: severe infections—including influenza and COVID-19—can stall lung healing by keeping AT2 cells in defense mode.

Implications for regenerative medicine

By identifying the precise factors that toggle AT2 behavior, this work provides a blueprint for regenerative lung therapies. Drugs or gene-based treatments that modulate C/EBPα or PRC2 activity could help reactivate repair pathways in conditions like pulmonary fibrosis or COPD, where the lungs fail to rebuild damaged tissue.

“When we think about lung repair, it’s not just about turning things on—it’s about removing the clamps that normally keep these cells from acting like stem cells,” explained Brownfield. “We discovered one of those clamps and how it times the ability of these cells to repair.”

From discovery to application

The study also supports Mayo Clinic’s Genesis and Precure initiatives, which focus on preventing organ failure and detecting disease before it becomes irreversible. The team is now testing ways to expand human AT2 cells in culture by manipulating the same molecular switch—a step toward possible cell-replacement therapies.

“This research brings us closer to being able to boost the lung’s natural repair mechanisms, offering hope for preventing or reversing conditions where currently we can only slow progression,” Brownfield concluded in a press statement.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/how-the-lungs-repair-themselves-a-molecular-switch-for-regeneration/?_hsenc=p2ANqtz-8UefGncg5qGsHBDrn4P2q9fP9TDleq1Pe6ptKZ-q7kZTTfdOxbiUT4vdQH9_MCUS48nZqnohDvSlQOBGeq0RoVG6kV1eGcFJVI1JVTE9Ppez-pM7c&_hsmi=385263156