Dal Braille alla vista: la terapia genica di Opus Genetics cura una rara forma di cecità infantile / Braille to Sight: Opus Genetics’ Gene Therapy Treats Rare Childhood Blindness

 Dal Braille alla vista: la terapia genica di Opus Genetics cura una rara forma di cecità infantile / Braille to Sight: Opus Genetics’ Gene Therapy Treats Rare Childhood Blindness

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I pazienti pediatrici affetti da amaurosi congenita di Leber di tipo 5 (LCA5) hanno dimostrato miglioramenti significativi nella visione dei coni senza particolari problemi di sicurezza / Pediatric patients with Leber congenital amaurosis type 5 (LCA5) demonstrated significant improvements in cone vision without any significant safety concerns

"Che aspetto ha la lettera 'E'?"

Questa è stata la risposta di un paziente adulto, cieco dall'età di due anni, quando gli è stato chiesto se riusciva a vedere la lettera sulla tabella di Snellen, il familiare poster con file di lettere che si rimpiccioliscono e che è appeso in ogni studio di optometrista.

Non che non riuscisse a vedere la lettera sulla cartella clinica. Era la prima volta che vedeva una lettera. Fino ad allora, il suo mondo era stato conosciuto attraverso il tatto e l'udito. Le lettere erano comprese dalle linee in braille sotto le sue dita, non dalle forme nere su sfondo bianco. Del resto, non aveva mai visto nulla prima: né il suo cibo, né il volto di un familiare, né una partita di calcio. Non era mai stato in grado di attraversare la strada o chiamare un Uber senza aiuto. Poi, dopo aver ricevuto un'iniezione una tantum di una terapia genica sperimentale, all'improvviso riuscì a distinguere le forme delle lettere. Nel giro di pochi mesi, neuroni dormienti da decenni si risvegliarono. Il paziente poté vedere per la prima volta.

La storia del paziente fa parte di uno studio clinico più ampio su OPGx-LCA5, la terapia genica sperimentale di Opus Genetics per l'amaurosi congenita di Leber di tipo 5 (LCA5). I bambini nati con questa rarissima malattia ereditaria della retina subiscono una grave perdita della vista che progredisce fino alla cecità, spesso prima di raggiungere l'età scolare. In precedenza, Opus Genetics aveva presentato dati promettenti su tutti e tre gli adolescenti affetti dalla rara malattia ereditaria della retina trattati con OPGx-LCA5.

Oggi, Opus Genetics ha annunciato che il suo studio di Fase I/II ha prodotto risultati incoraggianti per tutti e tre i pazienti pediatrici trattati, mostrando miglioramenti misurabili in diversi test della funzionalità visiva, tra cui acuità visiva, sensibilità retinica e compiti di navigazione. Questi miglioramenti sono particolarmente significativi data la gravità del loro deficit iniziale. I risultati pediatrici si basano su dati precedenti relativi agli adulti, in cui tre partecipanti hanno recuperato la vista persa nella prima infanzia. Ancora più sorprendente, questi benefici si sono dimostrati duraturi: i pazienti adulti continuano a mantenere i miglioramenti fino a 18 mesi dopo il trattamento.

E se il ripristino della vista è di per sé un evento di grande rilievo, altrettanto importante è la sicurezza. In tutti e sei i pazienti trattati finora, OPGx-LCA5 è stato ben tollerato, senza segnalazioni di tossicità dose-limitanti od eventi avversi gravi correlati alla terapia.

Per George Magrath, MD, CEO di Opus Genetics, i dati sono tanto toccanti quanto scientificamente significativi. "Si tratta di persone cieche fin dalla prima infanzia", ​​ha dichiarato Magrath a Inside Precision Medicine . "E poi, all'improvviso, vedono il cibo nel piatto, guardano i loro figli giocare a calcio o trovano l'Uber giusto senza aiuto. È un'esperienza straordinaria. Non si tratta solo di ripristinare la vista, ma anche di ripristinare l'indipendenza".

La scintilla iniziale

Le origini di OPGx-LCA5 risalgono a Jean Bennett, MD, PhD, dell'Università della Pennsylvania. Bennett ha sviluppato Luxturna, la prima terapia genica approvata dalla FDA per una malattia ereditaria, che ha come bersaglio le mutazioni di RPE65.

Dopo la sua storica approvazione nel 2017, tuttavia, la terapia genica oftalmica sembrava essersi arenata. Nonostante centinaia di cause genetiche note di cecità infantile, non sono stati proposti nuovi programmi ai pazienti. "Jean aveva tutte queste altre terapie simili a Luxturna, ma erano lì ferme", ha ricordato Magrath. "Ci sono più di 350 geni che possono causare cecità ereditaria. Jean aveva lavorato su sette di questi. Ma senza un'azienda che li sviluppasse, non stavano andando da nessuna parte".

Per cambiare questa situazione, Bennett ha collaborato con Ben Yerxa, PhD, allora CEO della Foundation Fighting Blindness, per lanciare l'azienda Opus nel 2021. La Fondazione ha fornito finanziamenti iniziali, garantendo che terapie promettenti non rimanessero bloccate nei laboratori accademici. "Il nome 'Opus' è stato intenzionale", ha detto Magrath. "Doveva essere l'opus magnum di Jean Bennett, le sue opere più grandi".

All'epoca, Magrath dirigeva Lexitas, un'organizzazione di ricerca a contratto che supervisionava decine di studi oftalmici, uno dei quali era il primo studio LCA5 sull'uomo condotto da Opus. Questo diede a Magrath un posto in prima fila per visionare i dati, e la coppia curò tre adulti – un 26enne, un 19enne ed un 30enne – ciechi dall'età di due anni. "Ho visto tre adulti ciechi da decenni riacquistare la vista", ricorda. "Quell'esperienza mi è rimasta impressa".

Quando Lexitas fu acquisita da Ocuphire Pharma, Magrath assunse il ruolo di CEO ed iniziò a valutare come espandere la commercializzazione dei prodotti oftalmici. Ma quando si presentò l'opportunità di fondersi con Opus e creare una società quotata in borsa attorno alla organizzazione di terapia genica di Bennett, la colse al volo. Nell'ottobre 2023, OccuFire acquisì Opus e la rinominò Opus Genetics, con Magrath come CEO, Yerxa come presidente e Bennett come fondatore scientifico. "Ha creato una nuova azienda di terapia genica per l'occhio", ha affermato Magrath. "E avevamo un modello sostenibile: finanziamenti da un prodotto commerciale per far avanzare la organizzazione".

Limitazione di nuove variabili

Il programma LCA5 è, per molti versi, ideale per la terapia genica. Nei pazienti affetti, l'architettura della retina rimane presente, ma non funzionale. All'imaging, i fotorecettori e le strutture di supporto appaiono intatti, ma privi della proteina lebercilina necessaria per la segnalazione visiva. "È come avere l'hardware di un computer ma mancare di un software fondamentale", ha affermato Magrath. "Questo lo rende un bersaglio perfetto per l'aumento genico".

Il trattamento prevede l'iniezione di un vettore AAV8 che trasporta una copia funzionale di LCA5 direttamente nello spazio sottoretinico, accanto ai fotorecettori. Il vettore utilizza lo stesso promotore di Luxturna, avvalendosi di un sistema di somministrazione convalidato. "Non si potrebbe progettare una terapia più precisa", ha affermato Magrath. "Non stiamo utilizzando CRISPR o editing genetico. Si tratta di un semplice aumento genico che utilizza un sistema di somministrazione collaudato. Lo stesso promotore di Luxturna. Lo stesso vettore principale. La produzione è relativamente semplice. Un singolo lotto da 150 litri potrebbe trattare l'intera popolazione globale di pazienti affetti da LCA5".

Quando Opus presentò i dati relativi agli adulti ad un anno di distanza dalla diagnosi, l'agenzia concesse al programma la designazione RMAT (Regenerative Medicine Advanced Therapy), consentendo una più stretta collaborazione ed uno sviluppo più rapido. Sorprendentemente, la FDA accettò anche di cofinanziare lo studio, un passo senza precedenti per Magrath. "L'agenzia ci disse: trattate tre bambini e tornate", ha ricordato. "È esattamente quello che abbiamo fatto. E ora tutti e tre i bambini sono migliorati".

L'agenzia ha quindi lanciato a Opus una sfida chiara: dimostrare che la terapia funziona nei bambini. A maggio e giugno 2025, tre pazienti pediatrici sono stati curati presso l'Università della Pennsylvania. I loro risultati, pubblicati a settembre, hanno rispecchiato quelli degli adulti: tutti e tre sono migliorati. "Ora abbiamo curato sei persone – tre adulti e tre bambini – e tutti e sei sono migliorati", ha affermato Magrath. "Questo è il segnale più forte che si possa sperare in una malattia ultra rara".

Dietro gli obiettivi clinici ci sono storie umane che sfidano le statistiche. Un paziente ha descritto la libertà di poter chiamare un Uber, riconoscere la targa e salire sull'auto giusta senza assistenza. Un altro si è meravigliato nel vedere il cibo nel suo piatto per la prima volta. Per le famiglie, l'impatto è stato altrettanto profondo: bambini che ora possono vedere i volti dei genitori, genitori che possono guardare i propri figli riconoscere colori o forme. "Questi non sono progressi incrementali", ha detto Magrath. "Sono cambiamenti di vita. La vista non migliora solo la qualità della vita, ma ripristina l'indipendenza e riduce il peso dell'assistenza per tutta la vita. I bambini ciechi possono vivere 70 o 80 anni, richiedendo un supporto costante. Ripristinare la vista cambia l'intera equazione: per i pazienti, le famiglie e la società".

Il prossimo passo è fondamentale: Opus prevede di incontrare la FDA nel quarto trimestre del 2025 per definire il percorso verso una sperimentazione di registrazione.

I fogli di calcolo dei dati non possono acquisire

Dal punto di vista di Wall Street, LCA5 è interessante per la sua scientificità, non tanto per la sua portata. La patologia colpisce circa 200 pazienti negli Stati Uniti, rendendola una malattia retinica ereditaria ultra rara. Per raggiungere un maggior numero di persone affette da patologie retiniche ereditarie, Opus ha diversi altri programmi, tra cui OPGx-BEST1, in fase di sviluppo per le malattie retiniche ereditarie correlate alla bestrofina-1 (BEST1), o bestrofinopatie, una forma di degenerazione maculare che si riscontra principalmente negli adulti e che si stima colpisca circa 9.000 persone negli Stati Uniti.

Ma Magrath sottolinea che l'approccio di Opus è deliberatamente snello. "Si tratta di programmi piccoli e mirati", ha affermato. "Non richiedono strutture enormi od investimenti miliardari. È più simile allo sviluppo di farmaci tradizionali che alla rischiosa scoperta di nuovi farmaci. Gli effetti si vedono rapidamente. Non è necessario attendere anni per ottenere risultati". Questa velocità ed efficienza sono fondamentali per rendere le terapie per le malattie rare praticabili. Molti programmi di terapia genica hanno fallito perché le condizioni economiche delle patologie ultra-rare non erano in grado di supportare i modelli di sviluppo tradizionali. Opus mira a dimostrare che uno sviluppo snello e mirato può avere successo.

Lo studio LCA5 è attualmente condotto presso l'Università della Pennsylvania, che coinvolge circa un quarto dei pazienti statunitensi. Per lo studio cardine, Opus prevede di aprire un secondo centro, probabilmente a Dallas, per ampliare l'accesso geografico. Nel frattempo, l'azienda si sta preparando a sviluppare ulteriori programmi dal laboratorio di Bennett. Si prevede che almeno altri tre entreranno in clinica il prossimo anno, ognuno dedicato ad una diversa patologia retinica ereditaria.

E Opus non sta solo cercando di ottenere approvazioni. Sta cercando di rilanciare un intero campo che è rimasto stagnante dai tempi di Luxturna . "L'oftalmologia ha avuto la prima terapia genica approvata", ha detto Magrath. "Poi più nulla per anni. Vogliamo cambiare la situazione. Se riusciamo ad ottenere l'approvazione per LCA5, si aprono le porte a decine di altri programmi. Questo potrebbe essere l'inizio di una nuova ondata di recupero della vista".

Per Magrath, la prova più convincente non sta nei dati clinici, ma nelle storie dei pazienti che vedono il mondo per la prima volta. "Penso a quel paziente adulto che fissa la tabella di Snellen e si chiede: 'Che aspetto ha la lettera E?'", ha detto. "Quel momento ha catturato tutto. Non stava solo vedendo una lettera. Stava vedendo, punto. Non sono dati su un foglio di calcolo, è vita ritrovata".

Mentre Opus si prepara a colloqui cruciali con la FDA, l'azienda è sul punto di lanciare sul mercato una seconda terapia genica per la cecità. Per i pazienti affetti da LCA5 e le loro famiglie, potrebbe significare un futuro definito non dall'oscurità, ma dalla vista.

ENGLISH

“What does the letter ‘E’ look like?”

That was the response of an adult patient who had been blind since the age of two when asked whether he could see the letter on the Snellen chart—the familiar poster with rows of letters shrinking in size that hangs in every optometrist’s office.

It wasn’t that he couldn’t see the letter on the chart. It was the first time he had ever seen a letter. His world, until then, had been known through touch and sound. Letters were understood by the ridges of braille beneath his fingers, not by the black shapes against a white background. For that matter, he hadn’t seen anything before—not his food, not the face of a family member, not a game of soccer. He hadn’t been able to cross streets or call an Uber without help. Then, after receiving a one-time injection of an experimental gene therapy, he could suddenly make out the shapes of letters. Within months, neurons that had been dormant for decades flickered to life. The patient could see for the first time.

The patient’s story is part of a larger clinical trial of OPGx-LCA5, Opus Genetics’ investigational augmentation gene therapy for Leber congenital amaurosis type 5 (LCA5). Children born with the ultra-rare inherited retinal disorder experience profound vision loss that progresses to blindness, often before they reach school age. Previously, Opus Genetics had presented promising data of all three adolescents with the rare inherited retinal disease treated with OPGx-LCA5.

Today, Opus Genetics announced that its Phase I/II study has delivered encouraging results for all three pediatric patients treated, showing measurable improvements across multiple visual function tests—including visual acuity, retinal sensitivity, and navigation tasks. These gains are especially meaningful given the severity of their baseline impairment. The pediatric results build on earlier adult data, where three participants regained vision they had lost in early childhood. Even more striking, those benefits have proven durable: adult patients continue to maintain their improvements out to 18 months after treatment.

And while restoring sight is headline-grabbing on its own, equally important is safety. Across all six patients treated so far, OPGx-LCA5 has been well tolerated, with no dose-limiting toxicities or therapy-related serious adverse events reported.

For George Magrath, MD, CEO of Opus Genetics, the data are as moving as they are scientifically significant. “These are people who’ve been blind since early childhood,” Magrath told Inside Precision Medicine. “And then, suddenly, they’re seeing food on their plate, watching their kids play soccer, or finding the right Uber without help. It’s dramatic. It’s not just restoring vision—it’s restoring independence.”

The initial spark

The origins of OPGx-LCA5 trace back to Jean Bennett, MD, PhD, at the University of Pennsylvania. Bennett developed Luxturna, the first FDA-approved gene therapy for an inherited disease, which targeted RPE65 mutations.

After its historic 2017 approval, however, ophthalmic gene therapy seemed to stall. Despite hundreds of known genetic causes of childhood blindness, no new programs have been advanced to patients. “Jean had all these other therapies that were similar to Luxturna, but they were just sitting there,” recalled Magrath. “There are more than 350 genes that can cause inherited blindness. Jean had worked on seven of them. But without a company to move them forward, they were going nowhere.”

To change that, Bennett partnered with Ben Yerxa, PhD, then CEO of the Foundation Fighting Blindness, to launch the company Opus in 2021. The Foundation provided seed funding, ensuring that promising therapies would not remain stranded in academic labs. “The name ‘Opus’ was deliberate,” said Magrath. “It was meant to be Jean Bennett’s opus magnum—her greatest works.”

At the time, Magrath was running Lexitas, a contract research organization overseeing dozens of ophthalmic trials, one of which happened to be the first-in-human LCA5 trial from Opus. That gave Magrath a front-row seat to see the data, and they treated three adults—a 26-year-old, a 19-year-old, and a 30-year-old—who have been blind since age two. “I saw three adults who’d been blind for decades regain their vision,” he recalls. “That experience stayed with me.”

When Lexitas was acquired by Ocuphire Pharma, Magrath took the helm as CEO and began looking at how to expand their commercial ophthalmic products. But when the chance came to merge with Opus and build a public company around Bennett’s gene therapy pipeline, he seized it. In October 2023, OccuFire acquired Opus and rebranded under the name Opus Genetics, with Magrath as CEO, Yerxa as president, and Bennett as scientific founder. “It created a new gene therapy company for the eye,” Magrath said. “And we had a sustainable model—funding from a commercial product to drive the pipeline forward.”

Limiting new variables

The LCA5 program is, in many ways, ideally suited to gene therapy. In affected patients, the retina’s architecture remains present but non-functional. On imaging, the photoreceptors and supporting structures appear intact, but they lack the lebercilin protein necessary for visual signaling. “It’s like having the hardware of a computer but missing a critical piece of software,” said Magrath. “That makes it a perfect target for gene augmentation.”

The treatment involves injecting an AAV8 vector carrying a functional copy of LCA5 directly into the subretinal space, next to the photoreceptors. The vector uses the same promoter as Luxturna, making use of a validated delivery system. “You couldn’t design a more precise therapy,” Magrath said. “We’re not doing CRISPR or gene editing. It’s straightforward gene augmentation using a proven delivery system. The same promoter as Luxturna. The same vector backbone. Manufacturing is relatively simple. A single 150-liter batch could treat the entire global population of LCA5 patients.”

When Opus presented its one-year adult data to the FDA, the agency granted the program RMAT (Regenerative Medicine Advanced Therapy) designation, enabling closer collaboration and accelerated development. Remarkably, the FDA also agreed to co-fund the study—an unprecedented step for Magrath. “The agency then told us: treat three kids and come back,” he recalled. “That’s exactly what we did. And now, all three kids have gotten better.”

The agency then gave Opus a clear challenge: prove the therapy works in children. In May and June 2025, three pediatric patients were treated at the University of Pennsylvania. Their results, reported in September, echoed the adults’—all three improved. “Now we’ve treated six people—three adults, three kids—and all six got better,” Magrath said. “That’s as strong a signal as you could hope for in an ultra-rare disease.”

Behind the clinical endpoints are human stories that defy statistics. One patient described the freedom of being able to call an Uber, recognize the license plate, and get into the right car without assistance. Another marveled at seeing food on his plate for the first time. For families, the impact has been just as profound: children who can now see their parents’ faces, parents who can watch their kids recognize colors or shapes. “These aren’t incremental gains,” said Magrath. “They’re life-changing. Vision doesn’t just improve quality of life—it restores independence and reduces the lifetime burden of care. Blind children can live 70 or 80 years, requiring constant support. Restoring vision changes that entire equation—for patients, families, and society.”

The next step is pivotal: Opus expects to meet with the FDA in Q4 2025 to define the path toward a registration trial.

Data spreadsheets can’t capture

From Wall Street’s perspective, LCA5 is compelling for its science, not so much its scale. The condition affects an estimated 200 patients in the U.S., making is an ultra-rare inherited retinal disorder. To impact more individuals with inherited retinal disorders, Opus has several other programs, including OPGx-BEST1 is being developed for bestrophin-1 (BEST1)-related inherited retinal diseases or bestrophinopathies, a form of macular degeneration found primarily in adults, estimated to affect approximately 9,000 people in the U.S.

But Magrath stresses that Opus’s approach is deliberately lean. “These are small, targeted programs,” he said. “They don’t require massive facilities or billion-dollar investments. It’s more like traditional drug development than risky drug discovery. You can see effects quickly. You don’t have to wait years for endpoints.” That speed and efficiency are key to making rare disease therapies viable. Many gene therapy programs have failed because the economics of ultra-rare conditions couldn’t support traditional development models. Opus aims to prove that lean, focused development can succeed.

The LCA5 trial is currently conducted at the University of Pennsylvania, which sees roughly a quarter of U.S. patients. For the pivotal trial, Opus plans to add a second site, likely in Dallas, to broaden geographic access. Meanwhile, the company is preparing to advance additional programs from Bennett’s lab. At least three more are expected to enter the clinic next year, each addressing a different inherited retinal disease.

And Opus isn’t just chasing approvals. It is trying to restart an entire field that has been stagnant since Luxturna. “Ophthalmology had the first approved gene therapy,” said Magrath. “Then nothing for years. We want to change that. If we can get LCA5 approved, it opens the door for dozens of other programs. This could be the beginning of a new wave in restoring vision.”

For Magrath, the most powerful proof isn’t in the clinical data—it’s in the stories of patients seeing the world for the first time. “I think about that adult patient staring at the Snellen chart, asking, ‘What does the letter E look like?’” he said. “That moment captured everything. He wasn’t just seeing a letter. He was seeing, period. That’s not data on a spreadsheet—that’s life restored.”

As Opus prepares for pivotal discussions with the FDA, the company stands on the threshold of bringing a second gene therapy for blindness to market. For patients with LCA5 and their families, it could mean a future defined not by darkness, but by sight.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/braille-to-sight-opus-genetics-gene-therapy-treats-rare-childhood-blindness/?_hsenc=p2ANqtz--6YIicS2OMCRzRgu7a05_nNhKIv8qdSbpVMirpn_Sd__U0611UAhgtm6fsowCPEuZLnv6TnbgBZeMxxETyldoCRGOW_34jLB9N7nJOCx01lrD705c&_hsmi=383168903