I macrofagi innescano le metastasi del cancro al fegato attraverso la produzione di acetato / Macrophages Trigger Liver Cancer Metastasis Via Acetate Production

I macrofagi innescano le metastasi del cancro al fegato attraverso la produzione di acetato / Macrophages Trigger Liver Cancer Metastasis Via Acetate Production

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Ricercatori cinesi hanno scoperto un meccanismo che innesca la metastasi del carcinoma epatocellulare (HCC), il tipo più comune di tumore primario al fegato, attraverso la produzione di acetato da parte dei macrofagi associati al tumore.

L'acetato è importante per le metastasi tumorali perché promuove la sintesi dell'acetil-coenzima A (acetil-CoA), un intermedio metabolico fondamentale nel catabolismo di glucosio, lipidi ed aminoacidi, nonché nella biosintesi dei lipidi e nel ciclo del TCA. L'acetil-CoA funge anche da molecola di segnalazione grazie al suo ruolo nell'acetilazione della lisina. L'aumento della produzione di acetil-CoA è caratteristico dei tumori metastatici.

I ricercatori sanno che i livelli di acetato nel sangue sono significativamente inferiori rispetto ai tessuti tumorali, suggerendo la presenza di cellule produttrici di acetato nel microambiente tumorale. Tuttavia, l'esatta fonte di acetato nel microambiente tumorale non era precedentemente chiara.

Il gruppo del Dott. LU Ming dell'Istituto di nutrizione e salute di Shanghai dell'Accademia cinese delle scienze, in collaborazione con i ricercatori dell'ospedale Huashan dell'Università di Fudan, ha ora identificato una fonte chiave di acetato, rivelando come le cellule HCC innescano la secrezione di acetato da parte dei macrofagi associati al tumore (TAM) attraverso un'interazione metabolica che coinvolge il lattato ed il percorso della perossidazione lipidica-aldeide deidrogenasi 2 (ALDH2).

Lo studio è stato pubblicato su  Nature Metabolism  il 20 ottobre.

Utilizzando TAM primari e TAM derivati ​​da linee cellulari, i ricercatori hanno dimostrato che i TAM promuovevano specificamente l'accumulo di acetato nelle cellule di HCC. In un modello murino di HCC ortotopico, la deplezione dei TAM ha ridotto significativamente i livelli intracellulari di acetato nelle cellule di HCC, evidenziando il ruolo dei TAM come fonte chiave di acetato nel microambiente tumorale.

Attraverso l'analisi metabolomica ed il tracciamento degli isotopi, i ricercatori hanno rivelato che i TAM generavano e secernevano acetato attraverso il percorso della perossidazione lipidica-ALDH2 e che le cellule HCC successivamente assorbivano acetato per sintetizzare acetil-CoA, che a sua volta promuoveva l'acetilazione dell'istone H3 e la transizione epitelio-mesenchimale, aumentando così le metastasi.

Studi in vitro hanno rivelato che l'inibizione di ALDH2 o della perossidazione lipidica nei TAM ha soppresso efficacemente la migrazione delle cellule di HCC indotta dall'acetato. Analogamente, l'ablazione genetica di  Aldh2  nei TAM ha ridotto significativamente i livelli di acetato nelle cellule di HCC e diminuito le metastasi polmonari dell'HCC.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che il lattato secreto dalle cellule HCC agiva come un segnale a monte che attivava il percorso di perossidazione lipidica-ALDH2 nei TAM, aumentando i livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS).

Questo studio rivela una nuova interazione metabolica tra cellule di HCC e TAM, offrendo nuove informazioni meccanicistiche su come il microambiente metabolico locale influenzi la plasticità fenotipica delle cellule tumorali. Identificando la via della perossidazione lipidica-ALDH2 come fonte chiave di acetato nei TAM, questa ricerca evidenzia un potenziale bersaglio terapeutico per l'inibizione delle metastasi del cancro al fegato.

ENGLISH

Tumor-associated macrophages produce acetate, which triggers metastasis in hepatocellular carcinoma.

Chinese researchers have revealed a mechanism that triggers metastasis of hepatocellular carcinoma (HCC)—the most common type of primary liver cancer—through the production of acetate by tumor-associated macrophages.

Acetate is important to cancer metastasis because it promotes the synthesis of acetyl-coenzyme A (acetyl-CoA), which is a pivotal metabolic intermediate in the catabolism of glucose, lipids, and amino acids, as well as the biosynthesis of lipids and the TCA cycle. Acetyl-CoA also functions as a signaling molecule due to its role in lysine acetylation. Increased acetyl-CoA production is characteristic of metastatic cancers.

Researchers have known that acetate levels in the blood are significantly lower than in cancer tissues, suggesting the presence of acetate-producing cells within the cancer microenvironment. However, the exact source of acetate in the cancer microenvironment was previously unclear.

Dr. LU Ming's group from the Shanghai Institute of Nutrition and Health of the Chinese Academy of Sciences, in collaboration with researchers from Huashan Hospital of Fudan University, has now identified a key acetate source by revealing how HCC cells trigger acetate secretion by tumor-associated macrophages (TAMs) through a metabolic interaction involving lactate and the lipid peroxidation–aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) pathway.

The study was published in Nature Metabolism on Oct. 20.

Using primary TAMs and TAMs derived from cell lines, the researchers demonstrated that TAMs specifically promoted acetate accumulation in HCC cells. In an orthotopic HCC mouse model, depleting TAMs markedly decreased the intracellular acetate levels in HCC cells, highlighting TAMs as a key source of acetate in the cancer microenvironment.

Through metabolomic analysis and isotope tracing, the researchers revealed that TAMs generated and secreted acetate through the lipid peroxidation–ALDH2 pathway, and HCC cells subsequently took up acetate to synthesize acetyl-CoA, which in turn promoted histone H3 acetylation and epithelial-mesenchymal transition, thereby enhancing metastasis.

In vitro studies revealed that inhibiting ALDH2 or lipid peroxidation in TAMs effectively suppressed acetate-induced migration of HCC cells. Similarly, genetic ablation of Aldh2 in TAMs significantly reduced acetate levels in HCC cells and diminished lung metastases of HCC.

The researchers further showed that lactate secreted by HCC cells acted as an upstream signal that activated the lipid peroxidation–ALDH2 pathway in TAMs by elevating reactive oxygen species (ROS) levels.

This study reveals a novel metabolic interaction between HCC cells and TAMs, offering new mechanistic insights into how the local metabolic microenvironment influences the phenotypic plasticity of cancer cells. By identifying the lipid peroxidation–ALDH2 pathway as a key source of acetate in TAMs, this research highlights a potential therapeutic target for inhibiting liver cancer metastasis.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/macrophages-trigger-liver-cancer-metastasis-via-acetate-production-405955?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Cancer%20Research&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-9E2l3Dr4_mJO2Lahb4NqStbPBlQBsnJbNkfW7_2oV0oW7k1DStnTIAtVskGiIgcpmcrFKjmt66nYofrZ8X-2QHiSSfmvObXqQZoJws6DqnvmEN_p4&_hsmi=387004478&utm_content=387004476&utm_source=hs_email