La ketamina non supera il controllo nella sperimentazione sulla depressione ospedaliera / Ketamine Fails To Outperform Control in Hospital Depression Trial
La ketamina non supera il controllo nella sperimentazione sulla depressione ospedaliera / Ketamine Fails To Outperform Control in Hospital Depression Trial
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La ketamina è stata acclamata come un antidepressivo ad azione rapida, ma un nuovo studio del Trinity College di Dublino e della Queen's University di Belfast solleva dubbi sulla sua efficacia in ambito ospedaliero.
Nello studio, la ketamina non ha mostrato alcun vantaggio significativo rispetto al gruppo di controllo. I risultati sollevano seri interrogativi sul valore reale della ketamina come terapia aggiuntiva.
Perché la ketamina viene presa in considerazione per la depressione?
La depressione è una delle principali cause di cattiva salute a livello globale, con un impatto stimato sul 5,7% della popolazione adulta mondiale. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha riconosciuto la condizione come una delle principali cause di disabilità a livello globale. Nonostante la sua prevalenza, il trattamento della depressione è tutt'altro che perfetto. Gli antidepressivi convenzionali falliscono in circa un terzo dei pazienti , lasciando un sostanziale "gap terapeutico".
La ketamina si è rivelata un candidato promettente per il trattamento della depressione. A differenza degli antidepressivi standard, la ketamina agisce sulla segnalazione del glutammato bloccando i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). Singole infusioni endovenose di ketamina a basso dosaggio possono alleviare i sintomi entro poche ore, sebbene i benefici spesso svaniscano dopo pochi giorni. Prove da studi in aperto e su piccoli gruppi suggeriscono che infusioni ripetute potrebbero prolungare i benefici .
"Le infusioni seriali di ketamina vengono sempre più adottate come trattamento off-label per la depressione maggiore nella pratica clinica di routine, ma le solide prove di studi clinici controllati con placebo sull'efficacia e la sicurezza a breve e lungo termine rimangono limitate", hanno affermato gli autori del nuovo studio.
Gli studi precedenti sui benefici della ketamina tendevano a essere di piccole dimensioni, non controllati o scarsamente in cieco. Uno dei principali problemi nello studio della ketamina sono i suoi caratteristici effetti dissociativi (alterazioni della percezione, alterazione della coscienza), che rendono difficile mascherare l'assegnazione del trattamento.
Per affrontare queste debolezze, lo studio KARMA-Dep 2 è stato progettato per offrire un test più rigoroso. Il suo obiettivo era valutare se le infusioni seriali di ketamina fossero più efficaci di un controllo psicoattivo attivo (midazolam) quando aggiunte alle cure ospedaliere standard.
Indagine sugli effetti della ketamina in uno studio rigoroso
Lo studio KARMA-Dep 2 è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e condotto da ricercatori, a cui hanno partecipato 65 adulti ricoverati in ospedale con depressione da moderata a grave. Tutti soddisfacevano i criteri del DSM-5 per un episodio depressivo maggiore, unipolare o bipolare. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi: fino a otto infusioni di ketamina o midazolam, somministrate due volte a settimana per quattro settimane.
I partecipanti al gruppo trattato con ketamina hanno ricevuto 0,5 mg per kg di peso corporeo tramite infusione endovenosa nell'arco di 40 minuti. Il gruppo trattato con midazolam ha ricevuto 0,045 mg per kg. Il midazolam, un sedativo con effetti psicoattivi a breve termine, è stato scelto per imitare alcune delle sensazioni della ketamina e contribuire a preservare il cieco dello studio. Tutti i partecipanti hanno continuato i loro trattamenti abituali, inclusi farmaci, psicoterapia e supporto ospedaliero.
La variazione della gravità della depressione è stata misurata tramite la scala di valutazione della depressione Montgomery-Åsberg (MADRS). Altre misure hanno monitorato i sintomi autovalutati, le capacità cognitive, la qualità della vita, i costi e la sicurezza.
Il gruppo ha scoperto che la ketamina non ha avuto risultati migliori del midazolam. Non sono state riscontrate differenze significative nemmeno negli esiti secondari.
Entrambi i gruppi sono migliorati nel tempo, probabilmente grazie ai benefici di un'assistenza ospedaliera completa. I tassi di remissione sono stati del 43,8% per la ketamina e del 30% per il midazolam.
Gli effetti collaterali erano simili, principalmente stanchezza, problemi di sonno e lievi alterazioni dei test epatici.
Cosa significano i risultati per la terapia con ketamina nella pratica
In condizioni sperimentali rigorose, ripetute infusioni di ketamina non hanno fornito alcun beneficio aggiuntivo rispetto alle cure ospedaliere standard, in contrasto con studi precedenti che riportavano ampi effetti antidepressivi. I risultati suggeriscono che l'impatto della ketamina sulla depressione potrebbe essere stato sovrastimato, probabilmente a causa dell'effetto di "unmasking" e delle aspettative.
"La nostra ipotesi iniziale era che ripetute infusioni di ketamina per i pazienti ricoverati in ospedale per depressione avrebbero migliorato l'umore. Tuttavia, abbiamo scoperto che non è così", ha affermato l'autore corrispondente, il Dott. Declan McLoughlin, professore di ricerca in psichiatria al Trinity College di Dublino e psichiatra consulente presso i Servizi di Salute Mentale di St Patrick. "In rigorose condizioni di sperimentazione clinica, la ketamina aggiuntiva non ha fornito alcun beneficio aggiuntivo alle cure ospedaliere di routine durante la fase iniziale del trattamento od il periodo di follow-up di sei mesi"
Lo studio sottolinea anche la sfida di mantenere il cieco negli studi clinici che coinvolgono farmaci psicoattivi. La maggior parte dei partecipanti e dei valutatori ha indovinato correttamente il trattamento, il che può amplificare gli effetti placebo.
"Il nostro studio evidenzia l'importanza di segnalare il successo, o l'insuccesso, del blinding negli studi clinici", ha affermato l'autrice principale, la Dott.ssa Ana Jelovac , ricercatrice presso il Trinity College di Dublino. "Tali problemi possono portare a un effetto placebo amplificato e a risultati sperimentali distorti, che possono sovrastimare gli effetti reali del trattamento".
Le interruzioni nel reclutamento durante il COVID-19 hanno comportato che lo studio abbia arruolato meno partecipanti del previsto, il che potrebbe aver ridotto la potenza statistica.
Nonostante questi limiti, lo studio richiede di ricalibrare le aspettative sull'efficacia antidepressiva della ketamina e sottolinea la necessità di progettare sperimentazioni innovative.
"Le precedenti stime sull'efficacia antidepressiva della ketamina potrebbero essere state sovrastimate, evidenziando la necessità di ricalibrare le aspettative nella pratica clinica", ha affermato McLoughlin.
ENGLISH
A new trial shows ketamine offers no advantage over control in treating hospitalized patients with depression.
Ketamine has been hailed as a fast-acting antidepressant, but a new trial from Trinity College Dublin and Queen’s University Belfast casts doubts on its efficacy in hospital settings.
In the study, ketamine showed no significant advantage over the control. The results raise serious questions about ketamine’s real-world value as an adjunctive therapy.
Why is ketamine being considered for depression?
Depression is a major driver of global ill health, impacting an estimated 5.7% of the adult population worldwide. The World Health Organization has recognized the condition as a leading cause of disability globally. Despite its prevalence, treatment for depression remains far from perfect. Conventional antidepressants fail in around one-third of patients, leaving a substantial “treatment gap.”
Ketamine has emerged as a promising candidate for the treatment of depression. Unlike standard antidepressants, ketamine acts on glutamate signalling by blocking N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Single, low-dose intravenous ketamine infusions can relieve symptoms within hours, although benefits often fade after a few days. Evidence from open-label and small trials suggests that repeated infusions might prolong benefit.
“Serial ketamine infusions are being increasingly adopted as off-label treatment for major depression in routine clinical practice, yet robust psychoactive placebo-controlled trial evidence for short- and long-term efficacy and safety remains limited,” said the authors of the new study.
Earlier studies on ketamine’s benefits tended to be small, uncontrolled or poorly blinded. One major issue with investigating ketamine is its distinctive dissociative effects (changes in perception, altered consciousness), which make it hard to mask treatment assignment.
To address these weaknesses, the KARMA-Dep 2 trial was designed to offer a more rigorous test. Its goal was to assess whether serial ketamine infusions outperform an active psychoactive control (midazolam) when added to standard inpatient care.
Investigating ketamine’s effects in a rigorous trial
The KARMA-Dep 2 study was an investigator-led, double-blind, randomized clinical trial in which 65 adults hospitalized with moderate-to-severe depression took part. All met DSM-5 criteria for a major depressive episode, either unipolar or bipolar. Participants were randomly assigned to one of two groups: up to eight infusions of ketamine or midazolam, given twice weekly over four weeks.
Those in the ketamine arm received 0.5 mg per kg of body weight by intravenous infusion over 40 minutes. The midazolam group received 0.045 mg per kg. Midazolam, a sedative with short-term psychoactive effects, was chosen to mimic some of ketamine’s sensations and help preserve the study's blind. All participants continued their usual treatments, including medication, psychotherapy and inpatient support.
A change in depression severity was measured by the Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Other measures tracked self-rated symptoms, cognition, quality of life, cost and safety.
The team found that ketamine did not outperform midazolam. There were also no significant differences in any secondary outcomes.
Both groups improved over time, likely reflecting the benefits of comprehensive inpatient care. Remission rates were 43.8% for ketamine and 30% for midazolam.
Side effects were similar, mainly fatigue, sleep problems and mild liver test changes.
What the results mean for ketamine therapy in practice
Under rigorous trial conditions, repeated ketamine infusions did not provide any extra benefit beyond standard inpatient care, contrasting with earlier trials that reported large antidepressant effects. The results suggest that ketamine’s impact on depression may have been overstated, possibly due to unblinding and expectancy effects.
“Our initial hypothesis was that repeated ketamine infusions for people hospitalized with depression would improve mood outcomes. However, we found this not to be the case,” said corresponding author Dr. Declan McLoughlin, a research professor of psychiatry at Trinity College Dublin and Consultant Psychiatrist at St Patrick’s Mental Health Services. “Under rigorous clinical trial conditions, adjunctive ketamine provided no additional benefit to routine inpatient care during the initial treatment phase or the six-month follow-up period.”
The study also underlines the challenge of maintaining blinding in trials involving psychoactive drugs. Most participants and raters correctly guessed their treatment, which can amplify placebo effects.
“Our trial highlights the importance of reporting the success, or lack thereof, of blinding in clinical trials,” said lead author Dr. Ana Jelovac, a research fellow at Trinity College Dublin. “Such problems can lead to enhanced placebo effects and skewed trial results that can over-inflate real treatment effects.”
Recruitment disruptions during COVID-19 meant the study enrolled fewer participants than planned, which may have reduced statistical power.
Despite these limits, the study calls for recalibrated expectations of ketamine’s antidepressant efficacy and points to the need for innovative trial designs.
“Previous estimates of ketamine’s antidepressant efficacy may have been overstated, highlighting the need for recalibrated expectations in clinical practice,” said McLoughlin.
Da:
https://www.technologynetworks.com/tn/news/ketamine-fails-to-outperform-control-in-hospital-depression-trial-406046
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