La terapia con nanoparticelle inverte l'Alzheimer nei topi / Nanoparticle Therapy Reverses Alzheimer’s in Mice

La terapia con nanoparticelle inverte l'Alzheimer nei topi / Nanoparticle Therapy Reverses Alzheimer’s in Mice

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno invertito l'Alzheimer nei topi dopo sole 3 iniezioni di nanoparticelle.

Un gruppo di ricerca co-diretto dall'Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) e dal West China Hospital dell'Università del Sichuan (WCHSU), in collaborazione con partner nel Regno Unito, ha dimostrato una  strategia nanotecnologica che inverte la malattia di Alzheimer nei topi. A differenza della nanomedicina tradizionale, che si basa sulle nanoparticelle come vettori per le molecole terapeutiche, questo approccio impiega nanoparticelle che sono bioattive di per sé: i "farmaci supramolecolari". Invece di colpire direttamente i neuroni, la  terapia ripristina il corretto funzionamento della barriera emato-encefalica (BEE) , il gatekeeper vascolare che regola l'ambiente cerebrale. Riparando questa interfaccia critica, i ricercatori hanno ottenuto un'inversione della patologia di Alzheimer nei modelli animali.

Il cervello è l'organo più costoso del corpo, consumando il 20% dell'energia negli adulti e fino al 60% nei bambini. Questa energia arriva attraverso un vasto apporto di sangue, assicurato da un sistema vascolare unico e denso in cui ogni neurone è nutrito da un capillare. Il nostro cervello contiene circa un miliardo di capillari, evidenziando il ruolo vitale della vascolarizzazione cerebrale nel mantenimento della salute e nella lotta contro le malattie. Queste scoperte evidenziano il ruolo cruciale della salute vascolare, soprattutto in malattie come la demenza e l'Alzheimer, in cui un sistema vascolare compromesso è strettamente correlato.

La barriera emato-encefalica (BEE) è una barriera cellulare e fisiologica che separa il cervello dal flusso sanguigno per proteggerlo da pericoli esterni come agenti patogeni o tossine. Il gruppo ha dimostrato che agire su un meccanismo specifico consente alle "proteine ​​di scarto" indesiderate prodotte nel cervello di attraversare questa barriera ed essere eliminate nel flusso sanguigno. Nella malattia di Alzheimer, la principale proteina di "scarto" è la proteina β-amiloide (Aβ), il cui accumulo compromette il normale funzionamento dei neuroni.

I ricercatori hanno utilizzato modelli murini geneticamente programmati per produrre maggiori quantità di proteina Aβ e sviluppare un significativo declino cognitivo che mima la patologia dell'Alzheimer. Hanno somministrato solo 3 dosi di farmaci supramolecolari e successivamente hanno monitorato regolarmente l'evoluzione della malattia. " Solo 1 ora dopo l'iniezione  abbiamo osservato una riduzione del 50-60% della  quantità di Aβ  nel cervello ", spiega Junyang Chen, primo coautore dello studio, ricercatore presso il West China Hospital dell'Università del Sichuan e dottorando presso l'University College di Londra (UCL).

I dati più sorprendenti sono stati gli effetti terapeutici. I ricercatori hanno condotto vari esperimenti per analizzare il comportamento degli animali e misurarne il declino della memoria nell'arco di diversi mesi, coprendo tutte le fasi della malattia. In uno degli esperimenti, hanno trattato un topo di 12 mesi (equivalente a un essere umano di 60 anni) con le nanoparticelle e ne hanno analizzato il comportamento dopo 6 mesi.  Il risultato è stato impressionante: l'animale, di 18 mesi (paragonabile a un essere umano di 90 anni), aveva recuperato il comportamento di un topo sano.

"L'effetto a lungo termine deriva dal ripristino della vascolarizzazione cerebrale. Pensiamo che funzioni a cascata: quando si accumulano specie tossiche come la beta-amiloide (Aβ), la malattia progredisce. Ma una volta che la vascolarizzazione è di nuovo in grado di funzionare, inizia ad eliminare la beta-amiloide ed altre molecole dannose, consentendo all'intero sistema di ritrovare il suo equilibrio. Ciò che è notevole è che le nostre nanoparticelle agiscono come un farmaco e sembrano attivare un meccanismo di feedback che riporta questo percorso di eliminazione a livelli normali", ha affermato Giuseppe Battaglia, Professore di Ricerca ICREA presso l'IBEC, Principal Investigator del  Molecular Bionics Group e responsabile dello studio.

Eliminazione dell'amiloide- β  dal cervello

Nella malattia di Alzheimer, uno dei problemi principali è che il sistema naturale di eliminazione cerebrale di specie tossiche come la proteina β-amiloide smette di funzionare correttamente. Normalmente, la proteina LRP1 agisce da gatekeeper molecolare: riconosce la β-amiloide, si lega ad essa tramite ligandi e la trasporta attraverso la barriera emato-encefalica fino al flusso sanguigno, dove può essere eliminata. Ma questo sistema è fragile. Se LRP1 lega troppa β-amiloide in modo troppo stretto, il trasporto si blocca e la proteina stessa si degrada all'interno delle cellule della barriera cerebrale, lasciando meno "trasportatori" di LRP1 disponibili. D'altra parte, se si lega troppo poco, il segnale è troppo debole per innescare il trasporto. In entrambi i casi, il risultato è lo stesso: la β-amiloide si accumula all'interno del cervello.

I farmaci supramolecolari sviluppati in questo lavoro agiscono come un interruttore che resetta il sistema. Imitando i ligandi di LRP1, possono legarsi all'Aβ, attraversare la barriera emato-encefalica ed avviare il processo di rimozione delle specie tossiche dal cervello. In questo modo, contribuiscono a ripristinare il ruolo naturale del sistema vascolare come via di smaltimento delle scorie ed a riportarlo alla sua corretta funzionalità.

Nanoparticelle per curare l'Alzheimer

In questo studio, i ricercatori introducono nanoparticelle che agiscono come  farmaci supramolecolari , agenti terapeutici a sé stanti piuttosto che vettori di farmaci. Progettate con un  approccio di ingegneria molecolare bottom-up , queste nanoparticelle combinano un controllo preciso delle dimensioni con un numero definito di ligandi di superficie, creando una piattaforma multivalente in grado di interagire con i recettori cellulari in modo altamente specifico. Coinvolgendo il traffico recettoriale a livello della membrana cellulare, aprono una strada unica e innovativa per  modulare la funzione recettoriale . Questa precisione non solo consente l'efficace eliminazione della proteina beta-amiloide dal cervello, ma ripristina anche l'equilibrio del sistema vascolare che mantiene una sana funzione cerebrale.

Questo innovativo paradigma terapeutico offre un percorso promettente per lo sviluppo di interventi clinici efficaci, affrontando il contributo vascolare alla malattia di Alzheimer ed, in definitiva, migliorando i risultati per i pazienti. "Il nostro studio ha dimostrato una notevole efficacia nel raggiungere una rapida clearance dell'Aβ, ripristinando la sana funzionalità della barriera emato-encefalica e portando a una sorprendente inversione della patologia di Alzheimer", conclude Lorena Ruiz Perez, ricercatrice presso il gruppo di Bionica Molecolare dell'Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) e professoressa associata Serra Hunter presso la Facoltà di Fisica dell'Università di Barcellona (UB).

Lo studio è stato frutto della collaborazione tra l'Istituto di bioingegneria della Catalogna (IBEC), il West China Hospital dell'Università del Sichuan, il West China Xiamen Hospital dell'Università del Sichuan, l'University College di Londra, lo Xiamen Key Laboratory of Psychoradiology and Neuromodulation, l'Università di Barcellona, ​​l'Accademia cinese delle scienze mediche e l'Istituto catalano per la ricerca e gli studi avanzati (ICREA).

ENGLISH

Researchers have reversed Alzheimer’s in mice after only 3 injections with nanoparticles.

A research team co-led by the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) and West China Hospital Sichuan University (WCHSU), working with partners in the UK, has demonstrated a nanotechnology strategy that reverses Alzheimer’s disease in mice. Unlike traditional nanomedicine, which relies on nanoparticles as carriers for therapeutic molecules, this approach employs nanoparticles that are bioactive in their own right: “supramolecular drugs.” Instead of targeting neurons directly, the therapy restores the proper function of the blood-brain barrier (BBB), the vascular gatekeeper that regulates the brain’s environment. By repairing this critical interface, the researchers achieved a reversal of Alzheimer’s pathology in animal models.

The brain is the most expensive organ of the body, consuming 20% of the energy in adults and up to 60% in children. This energy arrives through a vast blood supply, assured by a unique and dense vascular system where each neuron is nourished by one capillary. Our brain contains approximately one billion capillaries, highlighting the vital role of brain vasculature in maintaining health and combating disease. These findings highlight the crucial role of vascular health, especially in diseases like dementia and Alzheimer’s, where a compromised vascular system is closely linked.

The BBB is a cellular and physiological barrier that separates the brain from the blood flow to protect it from external dangers such as pathogens or toxins. The team demonstrated that targeting a specific mechanism enables undesirable “waste proteins” produced in the brain to pass through this barrier and be eliminated in the blood flow. In Alzheimer’s disease, the main “waste” protein is amyloid-β (Aβ), whose accumulation impairs the normal functioning of the neurons.

Researchers used mouse models that are genetically programmed to produce larger amounts of Aβ protein and develop a significant cognitive decline mimicking Alzheimer’s pathology. They administered only 3 doses of the supramolecular drugs and afterwards regularly monitored the evolution of the disease. “Only 1h after the injection we observed a reduction of 50-60% in Aβ amount inside the brain” explains Junyang Chen, first co-author of the study, researcher at the West China Hospital of Sichuan University and PhD student at the University College London (UCL).

The most striking data were the therapeutic effects. Researchers conducted various experiments to analyze the behavior of the animals and measure their memory decline over several months, covering all stages of the disease. In one of the experiments, they treated a 12-month-old mouse (equivalent to a 60-year-old human) with the nanoparticles and analysed its behaviour after 6 months. The result was impressive: the animal, aged 18 months (comparable to a 90-year-old human), had recovered the behaviour of a healthy mouse.

“The long-term effect comes from restoring the brain’s vasculature. We think it works like a cascade: when toxic species such as amyloid-beta (Aβ) accumulate, disease progresses. But once the vasculature is able to function again, it starts clearing Aβ and other harmful molecules, allowing the whole system to recover its balance. What’s remarkable is that our nanoparticles act as a drug and seem to activate a feedback mechanism that brings this clearance pathway back to normal levels," said Giuseppe Battaglia, ICREA Research Professor at IBEC, Principal Investigator of the Molecular Bionics Group and leader of the study.

Amyloid-β clearance from the brain

In Alzheimer’s disease, one of the key problems is that the brain’s natural clearance system for toxic species like amyloid-β stops working properly. Normally, the protein LRP1 acts as a molecular gatekeeper: it recognizes Aβ, binds to it through ligands, and ferries it across the blood-brain barrier into the bloodstream, where it can be removed. But this system is fragile. If LRP1 binds too much Aβ too tightly, the transport clogs and the protein itself gets degraded inside the brain barrier cells, leaving fewer LRP1 “carriers” available. On the other hand, if it binds too little, the signal is too weak to trigger transport. In both cases, the result is the same: Aβ builds up inside the brain.

The supramolecular drugs developed in this work act like a switch that resets the system. By mimicking the ligands of LRP1, they can bind to Aβ, cross the blood–brain barrier, and initiate the process of removing toxic species from the brain. In doing so, they help restore the vasculature’s natural role as a waste-clearing pathway and bring it back to proper function.

Nanoparticles to treat Alzheimer’s

In this study, the researchers introduce nanoparticles that act as supramolecular drugs, therapeutic agents in their own right rather than carriers of medication. Designed with a bottom-up molecular engineering approach, these nanoparticles combine precise size control with a defined number of surface ligands, creating a multivalent platform able to interact with cellular receptors in a highly specific way. By engaging receptor trafficking at the cell membrane, they open up a unique and novel way to modulate receptor function. This precision not only enables the effective clearance of amyloid-β from the brain but also restores balance to the vascular system that maintains healthy brain function.

This innovative therapeutic paradigm offers a promising pathway for developing effective clinical interventions, addressing vascular contributions to Alzheimer’s disease, and ultimately enhancing patient outcomes. “Our study demonstrated remarkable efficacy in achieving rapid Aβ clearance, restoring healthy function in the blood–brain barrier and leading to a striking reversal of Alzheimer’s pathology,” concludes Lorena Ruiz Perez, researcher at the Molecular Bionics group from the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) and Serra Hunter Assistant Professor in the Faculty of Physics at the University of Barcelona (UB).

The study was a collaboration among the Institute for Bioengineering of Catalunya (IBEC), West China Hospital of Sichuan University, West China Xiamen Hospital of Sichuan University, University College London, the Xiamen Key Laboratory of Psychoradiology and Neuromodulation, University of Barcelona,Chinese Academy of Medical Sciences and the Catalan Institution for Research and Advanced Studies (ICREA).

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/nanoparticle-therapy-reverses-alzheimers-in-mice-405487