L'immunoterapia CAR-NKT uccide efficacemente i tumori al seno triplo-negativi / CAR-NKT Immunotherapy Effectively Kills Triple-Negative Breast Cancer Tumors

L'immunoterapia CAR-NKT uccide efficacemente i tumori al seno triplo-negativi / CAR-NKT Immunotherapy Effectively Kills Triple-Negative Breast Cancer Tumors

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori dell'UCLA hanno progettato un nuovo tipo di immunoterapia cellulare che potrebbe cambiare il modo in cui i medici trattano il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), un tumore aggressivo per il quale esistono pochi trattamenti efficaci. Il nuovo potenziale trattamento si chiama terapia cellulare CAR-NKT, che combina una cellula T natural killer invariante (cellula NKT) con un recettore antigenico chimerico (CAR) che ha come bersaglio la proteina mesotelina presente sulle cellule TNBC per attaccare i tumori attraverso molteplici meccanismi immunitari. I dettagli sullo sviluppo delle cellule CAR-NKT sono pubblicati sul Journal of Hematology & Oncology.

"Le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo hanno atteso per troppo tempo opzioni terapeutiche migliori", ha affermato l'autrice senior Lili Yang, PhD, professoressa di microbiologia, immunologia e genetica molecolare presso l'UCLA. "Avere finalmente una terapia che dimostra una capacità antitumorale superiore, e che è ad un passo dalla sperimentazione clinica, è incredibilmente entusiasmante".

Secondo i ricercatori, il loro lavoro è stato orientato a superare i limiti delle attuali terapie con cellule CAR-T, che hanno ottenuto risultati positivi contro alcuni tumori del sangue, ma non contro tumori solidi come il TNBC. L'eterogeneità tumorale, l'evasione immunitaria e la complessità del microambiente tumorale solido (TME) hanno ostacolato la durata di questa forma di trattamento. "Sebbene la terapia con cellule T ingegnerizzate con recettori antigenici chimerici (CAR) abbia mostrato una certa promessa, la sua applicabilità nel TNBC è ostacolata dall'evasione antigenica, dalla soppressione mediata da TME e dai vincoli logistici della produzione di cellule autologhe", hanno scritto i ricercatori.

La nuova terapia cellulare CAR-NKT è in grado di riconoscere ed attaccare il tumore solido attraverso tre meccanismi distinti, ha dimostrato il ricercatore.

Il primo impiega il CAR ingegnerizzato per colpire la mesotelina, una proteina del TNBC associata a una malattia metastatica più aggressiva. Il secondo sfrutta i recettori delle cellule NKT che riconoscono più di 20 marcatori molecolari, rendendo "quasi impossibile" per i tumori eluderli tutti. Ed il terzo utilizza un recettore delle cellule T unico che rimodella il TME eliminando le cellule immunosoppressive.

"Non stiamo prendendo di mira un solo marcatore molecolare sulle cellule tumorali: ne stiamo identificando decine contemporaneamente", ha affermato il primo autore Yanruide (Charlie) Li, PhD, ricercatore post-dottorato presso il programma di formazione del Broad Stem Cell Research Center dell'UCLA. "È come attaccare una fortezza da ogni direzione contemporaneamente. Il cancro semplicemente non riesce ad adattarsi abbastanza velocemente da fuggire".

I test della terapia su campioni tumorali di pazienti con TNBC metastatico in fase avanzata hanno dimostrato che le cellule CAR-NKT hanno ucciso le cellule tumorali in ciascuno dei campioni testati, eliminando anche le cellule immunosoppressive che possono proteggere i tumori dal trattamento.

Oltre agli impressionanti risultati iniziali della terapia CAR-NKT, i ricercatori affermano che la progettazione della terapia potrebbe renderla molto più accessibile e conveniente rispetto alle terapie con cellule CAR-T. Attualmente, le terapie con cellule CAR-T vengono ingegnerizzate a partire dalle cellule immunitarie di ogni singolo paziente, che vengono poi spedite in laboratorio per la progettazione delle modifiche genetiche necessarie, per poi essere reinfuse ai pazienti settimane dopo. Una volta reinfuse, le nuove cellule CAR-T vengono infuse nel paziente. Questo processo può ritardare l'inizio del trattamento di settimane, con conseguenti effetti negativi sui risultati clinici, e può costare più di 100.000 dollari.

Al contrario, il gruppo di Yang ha affrontato le sfide della terapia con cellule CAR-T ricorrendo alle cellule NKT, che riconoscono naturalmente gli antigeni lipidici presentati dalla molecola non polimorfica CD1d anziché i convenzionali complessi peptide-HLA. Questa biologia consente loro di sviluppare ampie risposte antitumorali senza innescare la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD). Grazie a questo, ed alla capacità delle cellule NKT di agire naturalmente in qualsiasi sistema immunitario, la terapia può essere prodotta in serie a partire da cellule del sangue donate, con una singola donazione di sangue in grado di produrre migliaia di trattamenti, riducendo il costo di produzione di una singola dose a circa 5.000 dollari.

Precedenti ricerche che hanno identificato la mesotelina come bersaglio CAR e precedenti ricerche dell'UCLA che hanno dimostrato che le cellule NKT possono rimodellare i microambienti tumorali, hanno contribuito allo sviluppo della terapia CAR-NKT. Per rafforzare ulteriormente la persistenza e ridurre il rigetto immunitario della terapia, il team ha progettato una variante universale ( U15 MCAR-NKT) eliminando le molecole HLA-I e HLA-II tramite editing CRISPR. "Queste cellule universali hanno resistito all'allorigetto mediato dalle cellule T dell'ospite, mantenendo al contempo potenti effetti antitumorali", hanno scritto i ricercatori.

La nuova terapia potrebbe essere applicata anche contro diversi tipi di tumori solidi, poiché la mesotelina è altamente espressa anche nei tumori ovarici, pancreatici e polmonari, il che significa che lo stesso tipo di cellula potrebbe essere utilizzato per trattare questi tumori, che sono anche difficili da trattare con le immunoterapie esistenti.

Sulla base degli ottimi risultati preclinici, il gruppo dell'UCLA sta ora preparando le domande alla FDA per avviare le sperimentazioni cliniche sia sul TNBC che sul cancro ovarico.

ENGLISH

Researchers at UCLA have engineered a new type of cell-based immunotherapy that could change how clinicians treat triple-negative breast cancer (TNBC), an aggressive cancer that has few effective treatments. The new potential treatment is called CAR-NKT cell therapy, which combines an invariant natural killer T cell (NKT cell) with a chimeric antigen receptor (CAR) targeting the protein mesothelin found on TNBC cells to attack tumors through multiple immune mechanisms. Details of the development of the CAR-NKT cells are published in the Journal of Hematology & Oncology.

“Patients with triple-negative breast cancer have been waiting far too long for better treatment options,” said senior author Lili Yang, PhD, a professor of microbiology, immunology and molecular genetics at UCLA. “To finally have a therapy that shows superior cancer-fighting ability—and to be just one step away from clinical testing—is incredibly exciting.”

According to the researchers, their work was driven to overcome the limitations of current CAR T cell therapies, which have achieved success against certain blood cancers but not solid tumors like TNBC. Tumor heterogeneity, immune evasion, and the complexity of the solid tumor microenvironment (TME) have hampered the durability of this form of treatment. “Although chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cell therapy has shown certain promise, its applicability in TNBC is hindered by antigen escape, TME-mediated suppression, and the logistical constraints of autologous cell production,” the researchers wrote.

The new CAR-NKT cell therapy can recognize and attack the solid tumor via three distinct mechanisms, the investigator demonstrated.

The first employs the engineered CAR to target mesothelin, a protein in TNBC that is associated with more aggressive, metastatic disease. The second takes advantage of the of the NKT cells’ receptors that recognize more than 20 molecular markers, making it “nearly impossible” for the tumors to evade all of them. And the third uses a unique T cell receptor that reshapes the TME by eliminating immunosuppressive cells.

“We’re not just targeting one molecular marker on cancer cells—we’re identifying dozens of them simultaneously,” said first author Yanruide (Charlie) Li, PhD, a postdoctoral researcher in the UCLA Broad Stem Cell Research Center Training Program. “It’s like attacking a fortress from every direction at once. The cancer simply can’t adapt fast enough to escape.”

Testing the therapy on tumor samples from patients with late-stage metastatic TNBC showed that the CAR-NKT cells killed cancer cells in each of the samples tests, while also eliminating the immunosuppressive cells that can shield tumors from treatment.

Beyond, the impressive early testing of the CAR-NKT therapy, the researchers say that the design of the therapy could make it much more accessible and affordable than CAR T cell therapies. Currently, CAR T cells therapies are engineered from each individual patient’s immune cells, which are then shipped for a lab to engineer the genetic modifications needed, then returning them to the patients weeks later. Once the new CAR T cells are returned, they are infused into the patient. This process can both delay the beginning of treatment by weeks, which affects patient outcomes, and can cost more than $100,000.

By contrast, Yang’s team addressed the challenges of CAR T cell therapy by turning to NKT cells, which naturally recognize lipid antigens presented by the non-polymorphic CD1d molecule rather than conventional peptide-HLA complexes. This biology allows them to mount broad antitumor responses without triggering graft-versus-host disease (GvHD). Because of this, and the ability of NKT can naturally work within any immune system, the therapy can be mass-produced from donated blood cells, with a single blood donation capable of yielding thousands of treatments which could reduce that cost of producing a single dose to around $5,000.

Prior research which identified mesothelin as a CAR target and earlier UCLA research showing that NKT cells could reshape tumor microenvironments, helped inform the development of the CAR-NKT therapy. To further strengthen persistence and reduce immune rejection of the therapy, the team engineered a universal variant (U15MCAR-NKT) by deleting HLA-I and HLA-II molecules through CRISPR editing. “These universal cells resisted host T cell-mediated allorejection while maintaining potent antitumor effects,” the researchers wrote.

The new therapy could also be applied against a number of different solid tumor types since mesothelin is also highly expressed in ovarian, pancreatic, and lung cancers, meaning that the same cell type could be used to treat these cancers, which are also difficult to treat with existing immunotherapies.

Based on the strong pre-clinical results, the UCLA team is now readying applications to the FDA to begin clinical trials in both TNBC and ovarian cancer.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/car-nkt-immunotherapy-effectively-kills-triple-negative-breast-cancer-tumors/?_hsenc=p2ANqtz-9hc2RuOirIMN1KkBXYx-aQIIy2AGU4KeQF2ACC0p8sReA9lFBcJQFdApS6lY-tsREWjSEVOb8QK2PNYoENdx2BU8ETm3XOtzDwhNNRCs9T2kyTzg4&_hsmi=386717324