Sindrome dello sviluppo cerebrale identificata dalle varianti UNC13A che interrompono la sinapsi / Brain Development Syndrome Identified by Synapse-Disrupting UNC13A Variants

Sindrome dello sviluppo cerebrale identificata dalle varianti UNC13A che interrompono la sinapsi / Brain Development Syndrome Identified by Synapse-Disrupting UNC13A Variants

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

In una scoperta che collega particolari alterazioni molecolari a modelli unici di disfunzione neurologica, un gruppo internazionale di ricercatori ha definito una nuova sindrome dello sviluppo neurologico derivante da mutazioni nel gene UNC13A. Lo studio, pubblicato oggi su Nature Genetics, fornisce la prima spiegazione dettagliata di come diversi tipi di varianti di UNC13A interferiscano con la comunicazione tra le cellule nervose e causino una serie di problemi neurologici e dello sviluppo.

Esperti del Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences, del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) e dell'Istituto di Genetica Medica dell'Università di Zurigo, diretto dal Dott. Reza Asadollahi, hanno dimostrato che le mutazioni in UNC13A possono alterare il rilascio di neurotrasmettitori in diversi modi, portando ad uno spettro di manifestazioni cliniche tra cui disturbi del movimento, lievi deficit cognitivi, grave disabilità intellettiva ed epilessia. I risultati dimostrano che UNC13A è un gene importante per lo sviluppo cerebrale negli esseri umani e fanno luce sul fatto che la funzione neuronale è supportata dalla regolazione della trasmissione sinaptica durante tutto il corso della vita.

Dai meccanismi sinaptici alle sindromi neuroevolutive

La proteina presinaptica codificata da UNC13A è cruciale per il processo di preparazione delle vescicole del neurotrasmettitore per la fusione con la membrana cellulare, un passaggio essenziale nella comunicazione neuronale. Negli animali, la totale assenza di trasmissione sinaptica causa letalità perinatale quando la funzione di UNC13A è completamente persa. Poco si sa, tuttavia, sugli effetti sull'uomo della perdita parziale o dell'alterazione della funzione di UNC13A.

Per comprendere la funzione di UNC13A negli esseri umani, il gruppo ha raccolto dati da 48 persone che presentavano varianti rare del gene. Le loro analisi cliniche, funzionali e genetiche complete hanno rivelato una serie di sintomi comuni, tra cui ritardo dello sviluppo, disfunzione motoria, convulsioni e, nei casi peggiori, morte precoce. Esperimenti cellulari ed elettrofisiologici hanno rivelato che queste varianti di UNC13A compromettono la funzione sinaptica attraverso tre distinti meccanismi molecolari, classificati dagli autori come sottotipi di perdita di funzione, guadagno di funzione e disregolazione.

Il sottotipo con perdita di funzione è caratterizzato da una significativa diminuzione o completa assenza di proteine ​​funzionali ed è causato da mutazioni bialleliche in UNC13A. I neuroni isolati da questi individui hanno mostrato una significativa riduzione dell'attivazione delle vescicole sinaptiche e del rilascio di neurotrasmettitori. Le manifestazioni cliniche più gravi, come epilessia ad esordio precoce, ipotonia e grave disabilità intellettiva, sono associate a questa grave compromissione della trasmissione sinaptica.

Il secondo sottotipo, il cosiddetto "gain-of-function", deriva da varianti missenso de novo raggruppate nella regione "cerniera" regolatoria di una proteina. Queste mutazioni causano un eccessivo priming delle vescicole e tassi anormalmente elevati di rilascio spontaneo di neurotrasmettitori, con conseguente ipereccitabilità neuronale. I pazienti portatori di queste mutazioni hanno mostrato un fenotipo caratterizzato da tremore, atassia e crisi epilettiche refrattarie.

Il terzo gruppo di varianti altera la capacità della proteina UNC13A di rispondere alla segnalazione lipidica all'interno della membrana sinaptica, portando ad alterazioni più lievi nella neurotrasmissione. Gli individui con questo sottotipo hanno mostrato sintomi neuroevolutivi relativamente lievi, come difficoltà di apprendimento e crisi epilettiche ben controllate.

Nel complesso, questi risultati dimostrano che le mutazioni di UNC13A possono alterare la funzione sinaptica in direzioni opposte, silenziando o iperattivando la comunicazione neuronale, ma convergono verso risultati clinici sovrapposti. I risultati evidenziano la straordinaria sensibilità del cervello umano alla precisa regolazione dei meccanismi di rilascio sinaptico.

Collegare i disturbi pediatrici alla neurodegenerazione

Oltre a definire una nuova sindrome pediatrica, lo studio fornisce anche informazioni sulla patogenesi molecolare delle malattie neurodegenerative ad esordio nell'età adulta. Varianti genetiche comuni di UNC13A sono state precedentemente identificate come fattori di rischio per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD), condizioni in cui l'espressione di UNC13A è ridotta a causa di un'errata elaborazione dell'RNA.

Riducendo sperimentalmente l'espressione di UNC13A nei neuroni, gli autori hanno dimostrato che la neurotrasmissione risulta notevolmente compromessa quando i livelli della proteina scendono al di sotto di circa il 30% del normale. Questa relazione quantitativa suggerisce che un modesto ripristino dell'espressione di UNC13A, fino a circa il 50%, potrebbe essere sufficiente a ripristinare la funzione sinaptica. Questi risultati offrono una potenziale finestra terapeutica per approcci volti a ripristinare l'espressione di UNC13A nella SLA e nella FTD, come le strategie di stabilizzazione dell'RNA o con oligonucleotidi antisenso.

Lo studio dimostra che UNC13A rappresenta un nesso molecolare che collega i disturbi del neurosviluppo e le malattie neurodegenerative. Collegando genotipo, meccanismo molecolare e fenotipo, il lavoro getta le basi per approcci di precisione che potrebbero un giorno modulare l'attività di UNC13A in base allo specifico difetto funzionale.

I ricercatori sottolineano che le terapie future potrebbero dover potenziare od attenuare la trasmissione sinaptica a seconda che una determinata variante produca una perdita od un guadagno di funzione. Questo rappresenta un significativo progresso concettuale rispetto alle tradizionali strategie universali in neurologia, sottolineando la crescente importanza della genomica funzionale nella classificazione clinica e nella progettazione dei trattamenti.

Più in generale, i risultati rafforzano l'idea che molti disturbi cerebrali, sia evolutivi che degenerativi, derivino da alterazioni della forza e della plasticità sinaptica. Lo studio UNC13A offre un modello molecolare dettagliato di come tali alterazioni si manifestino negli esseri umani, collegando le neuroscienze di base con la genetica clinica.

Svelando come piccole deviazioni nella segnalazione sinaptica possano avere effetti su larga scala sulla cognizione e sul controllo motorio, il lavoro evidenzia il delicato equilibrio che sostiene la comunicazione neuronale per tutta la vita. Come sottolineano i ricercatori, il mantenimento di tale equilibrio, sia nelle prime fasi dello sviluppo cerebrale che durante l'invecchiamento, può rivelarsi fondamentale per prevenire un'ampia gamma di malattie neurologiche.

ENGLISH

In a finding that connects particular molecular alterations to unique patterns of neurological dysfunction, a global team of researchers has defined a novel neurodevelopmental syndrome resulting from mutations in the UNC13A gene. The study, published today in Nature Genetics, gives the first detailed explanation of how different types of UNC13A variants interfere with communication between nerve cells and cause a range of developmental and neurological issues.

Experts from the Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences, Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), and the University of Zurich’s Institute of Medical Genetics, headed by Reza Asadollahi, MD, PhD, have shown that mutations in UNC13A can alter neurotransmitter release in multiple ways, leading to a spectrum of clinical manifestations including movement disorders, mild cognitive impairments, severe intellectual disability, and epilepsy. The results show that UNC13A is an important gene for brain development in humans and shed light on the fact that neuronal function is supported by the lifetime regulation of synaptic transmission.

From synaptic machinery to neurodevelopmental syndromes

The presynaptic protein encoded by UNC13A is crucial for the process of neurotransmitter vesicle preparation for fusion with the cell membrane, an essential step in neuronal communication. In animals, the total absence of synaptic transmission causes perinatal lethality when UNC13A function is completely lost. Little is known, however, about the effects on humans of UNC13A partial loss or change in function.

To understand UNC13A’s function in humans, the team collected data from 48 people who had uncommon variants of the gene. Their comprehensive clinical, functional, and genetic analyses revealed a common set of symptoms, including delayed development, motor dysfunction, seizures, and, in the worst cases, early death. Cellular and electrophysiological experiments revealed that these UNC13A variants impair synaptic function via three distinct molecular mechanisms, categorized by the authors as loss-of-function, gain-of-function, and dysregulation subtypes.

The loss-of-function subtype is characterized by a significant decrease or complete absence of functional protein and is caused by biallelic mutations in UNC13A. Neurons isolated from these individuals exhibited significantly reduced priming of synaptic vesicles and release of neurotransmitters. The most severe clinical manifestations, such as early-onset epilepsy, hypotonia, and profound intellectual disability, are associated with this severe impairment in synaptic transmission.

Gain-of-function, the second subtype, results from de novo missense variants grouped together in a protein’s regulatory hinge region. These mutations cause excessive vesicle priming and abnormally high rates of spontaneous neurotransmitter release, resulting in neuronal hyperexcitability. Patients carrying these mutations exhibited a phenotype characterized by tremor, ataxia, and refractory seizures.

The third group of variants disrupts the ability of UNC13A protein to respond to lipid signaling within the synaptic membrane, leading to more subtle alterations in neurotransmission. Individuals with this subtype displayed comparatively mild neurodevelopmental symptoms, such as learning difficulties and well-controlled seizures.

Together, these findings demonstrate that UNC13A mutations can disrupt synaptic function in opposing directions—either by silencing or overactivating neuronal communication—yet converge on overlapping clinical outcomes. The results highlight the exquisite sensitivity of the human brain to the precise tuning of synaptic release mechanisms.

Connecting pediatric disorders to neurodegeneration

Beyond defining a new pediatric syndrome, the study also provides insight into the molecular pathogenesis of adult-onset neurodegenerative diseases. Common genetic variants in UNC13A have previously been identified as risk factors for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD), conditions in which UNC13A expression is reduced due to RNA misprocessing.

By experimentally reducing UNC13A expression in neurons, the authors showed that neurotransmission becomes markedly impaired when protein levels fall below approximately 30% of normal. This quantitative relationship suggests that modest restoration of UNC13A expression—up to around 50%—could be sufficient to rescue synaptic function. These findings offer a potential therapeutic window for approaches aimed at restoring UNC13A expression in ALS and FTD, such as antisense oligonucleotide or RNA-stabilizing strategies.

The study establishes UNC13A as a molecular nexus connecting neurodevelopmental disorders and neurodegenerative disease. By linking genotype, molecular mechanism, and phenotype, the work lays the foundation for precision approaches that could one day modulate UNC13A activity according to the specific functional defect.

The researchers note that future therapies might need to either boost or dampen synaptic transmission depending on whether a given variant produces a loss or gain of function. This represents a significant conceptual advance over traditional one-size-fits-all strategies in neurology, underscoring the growing importance of functional genomics in clinical classification and treatment design.

More broadly, the findings reinforce the idea that many brain disorders—both developmental and degenerative—arise from perturbations of synaptic strength and plasticity. The UNC13A study offers a detailed molecular model for how such disruptions manifest in humans, bridging basic neuroscience with clinical genetics.

By revealing how small deviations in synaptic signaling can have large-scale effects on cognition and motor control, the work highlights the delicate balance that sustains neuronal communication throughout life. As the researchers emphasize, maintaining that balance—whether in early brain development or during aging—may prove central to preventing a wide range of neurological diseases.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/brain-development-syndrome-identified-by-synapse-disrupting-unc13a-variants/?_hsenc=p2ANqtz-8t2n4uWk3iumtnI5XNUIY_kFqQSJsjy5v3HdXL9XFY1XP2KQa21A3A0OVY8-y79c17zrmkI4GINECExvLEYqOSTN68z_McpTdsW9TgHE0klke9ApE&_hsmi=386717324