Troppo caldo da maneggiare: come una proteina sensibile al calore protegge il tuo corpo / Too Hot to Handle: How a Heat-Sensing Protein Protects Your Body

Troppo caldo da maneggiare: come una proteina sensibile al calore protegge il tuo corpo /  Too Hot to Handle: How a Heat-Sensing Protein Protects Your Body

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Scopri come il sensore termico TRPM3 si attiva a temperature elevate, rivelando il suo ruolo nella rilevazione del dolore e nei potenziali trattamenti.

La capacità di percepire il calore protegge il corpo da ustioni e lesioni. Ma come il corpo percepisca effettivamente la temperatura è rimasto un mistero inafferrabile.

Ora, i ricercatori della Northwestern University hanno osservato nel dettaglio uno dei principali sensori termici del corpo, rivelando come si attiva quando la temperatura aumenta.

Questo sensore, chiamato TRPM3, si trova nella membrana cellulare, dove agisce come una piccola porta. Quando TRPM3 rileva calore, consente alle particelle cariche, o ioni, di fluire nella cellula. Questo attiva segnali nervosi, che il cervello interpreta come calore o dolore. Con loro sorpresa, gli scienziati hanno scoperto che il calore viene percepito dall'interno, dalla parte della proteina TRPM3 che si trova all'interno della cellula, non dalla sezione incorporata nella membrana come precedentemente ipotizzato.

La scoperta svela un nuovo modo in cui le cellule percepiscono la temperatura ed aiuta a spiegare come il sistema nervoso distingua il calore innocuo da quello pericoloso. Poiché il TRPM3 è coinvolto anche nel dolore, nell'infiammazione e nell'epilessia, la scoperta potrebbe portare a nuovi tipi di trattamenti antidolorifici che non creino dipendenza.

Lo studio sarà pubblicato venerdì (24 ottobre) su Nature Structural & Molecular Biology.

"La temperatura è un fattore ambientale onnipresente che influenza il modo in cui percepiamo il mondo", ha affermato  Juan Du della Northwestern University, che ha co-diretto lo studio con  Wei Lü . "Influisce anche sul modo in cui il nostro corpo guarisce e sul progredire delle malattie. Comprendere come la temperatura viene rilevata a livello molecolare può aiutarci a progettare trattamenti migliori per il dolore e l'infiammazione".

Du e Lü sono professori di bioscienze molecolari presso il Weinberg College of Arts and Sciences della Northwestern University, professori di farmacologia presso la  Feinberg School of Medicine  e membri del  Chemistry of Life Processes Institute della Northwestern University . Sushant Kumar, ricercatore post-dottorato presso i  laboratori Du e Lü, è l'autore principale dello studio.

Visualizzare l'invisibile

Poiché non può essere osservato o tracciato direttamente, studiare il calore è notoriamente difficile. Gli scienziati spesso studiano i farmaci osservandone il legame con le proteine, ma la temperatura non ha una forma fisica od un sito di legame.

Per superare questo problema, i gruppi di Du e Lü hanno utilizzato la criomicroscopia elettronica (cryo-EM), una tecnica che scatta migliaia di immagini di proteine ​​congelate rapidamente, per creare immagini 3D di TRPM3 con dettagli quasi atomici. Hanno anche utilizzato l'elettrofisiologia, che misura le correnti elettriche attraverso la proteina, per osservare il comportamento di TRPM3 nelle cellule viventi.

Utilizzando una sostanza chimica che imita il calore, i ricercatori hanno catturato lo stato "attivo" di TRPM3. Quindi, utilizzando un farmaco antiepilettico che si lega alla proteina, hanno catturato lo stato "inattivo". Il confronto di queste strutture ha rivelato quali parti della proteina si modificano durante l'attivazione. Questo ha fornito le basi per comprendere come il sensore risponde al calore. Il gruppo ha poi ripreso TRPM3 a basse ed alte temperature, scoprendo che sia il calore che gli attivatori chimici innescano riarrangiamenti strutturali simili all'interno della proteina.

Un interruttore interno

Combinando imaging e registrazioni elettriche, il gruppo ha scoperto che TRPM3 funziona come un interruttore molecolare composto da quattro parti. Quando le regioni interne di queste parti rimangono saldamente unite, il sensore rimane inattivo. Il calore od un attivatore chimico interrompono queste connessioni, portando la proteina al suo stato attivo.

"Sia il calore che gli attivatori chimici premono lo stesso interruttore interno per attivare il canale", ha detto Du. "Al contrario, il farmaco per l'epilessia blocca lo stesso interruttore, impedendogli di cambiare forma".

Poiché il TRPM3 è presente sia nel cervello che nei neuroni sensoriali della pelle, regolarne l'attività potrebbe aiutare a gestire il dolore cronico od i disturbi neurologici.

"Quando il TRPM3 diventa iperattivo, può causare dolore", ha detto Lü. "Imparando come questo sensore rileva il calore e come controllarne l'attività, potremmo scoprire nuove strategie per alleviare il dolore, più sicure e con meno probabilità di causare dipendenza".

Lo studio, "Basi strutturali per l'attivazione agonista e termica del nocicettore TRPM3", è stato sostenuto dai National Institutes of Health (numeri di premio R01HL153219, R01NS112363, R01NS111031 e R01NS129804), da un McKnight Scholar Award, da un Klingenstein-Simon Scholar Award, da una Sloan Research Fellowship e da un Pew Scholar in the Biomedical Sciences award.

ENGLISH

Discover how the TRPM3 heat sensor activates at elevated temperatures, revealing its role in pain detection and potential treatments.

The ability to sense heat protects the body from burns and injury. But how the body actually feels temperature has remained an elusive mystery.

Now, Northwestern University researchers have captured a detailed look at one of the body’s major heat sensors, revealing how it turns on when temperatures rise.

This sensor, called TRPM3, sits in the cell membrane, where it acts like a tiny gate. When TRPM3 detects heat, it allows charged particles, or ions, to flow into the cell. This triggers nerve signals, which the brain interprets as heat or pain. To their surprise, the scientists found that heat is sensed from within — by the part of the TRPM3 protein that lies inside the cell, not the section embedded within the membrane as previously assumed.

The finding uncovers a new way that cells sense temperature and helps explain how the nervous system distinguishes harmless warmth from dangerous heat. Because TRPM3 also is involved in pain, inflammation and epilepsy, the discovery could lead to new types of non-addictive pain treatments.

The study will be published on Friday (Oct. 24) in Nature Structural & Molecular Biology.

“Temperature is an ever-present environmental factor that affects how we sense the world,” said Northwestern’s Juan Du, who co-led the study with Wei Lü. “It also affects how our bodies heal and how diseases progress. Understanding how temperature is detected at the molecular level can help us design better treatments for pain and inflammation.”

Du and Lü are professors of molecular biosciences at Northwestern’s Weinberg College of Arts and Sciences, professors of pharmacology at the Feinberg School of Medicine and members of Northwestern’s Chemistry of Life Processes Institute. Sushant Kumar, a postdoctoral fellow in the Du and Lü Labs, is the lead author of the study.

Visualizing the invisible

Because it can’t be seen or tracked directly, studying heat is notoriously difficult. Scientists often study drugs by watching them bind to proteins, but temperature has no physical shape or binding site.

To overcome this, Du and Lü’s teams used cryo-electron microscopy (cryo-EM) —a technique that takes thousands of pictures of flash-frozen proteins — to create 3D images of TRPM3 at near-atomic detail. They also used electrophysiology, which measures electrical currents through the protein, to watch how TRPM3 behaves in living cells.

Using a chemical that mimics heat, the researchers captured the “active” state of TRPM3. Then, using an epilepsy drug that binds to the protein, they captured the “inactive” state. Comparing these structures revealed which parts of the protein shift during activation. This provided the foundation for understanding how the sensor responds to heat. The team then imaged TRPM3 at low and high temperatures, finding that both heat and chemical activators trigger similar structural rearrangements inside the protein.

An inner switch

By combining imaging and electrical recordings, the team found that TRPM3 functions as a molecular switch made of four parts. When the inner regions of these parts hold tightly together, the sensor stays inactive. Heat or a chemical activator disrupts these connections, shifting the protein into its active state.

“Both heat and chemical activators push the same internal switch to activate the channel,” Du said. “In contrast, the epilepsy drug jams that same switch, preventing it from changing shape.”

Because TRPM3 is found in both the brain and sensory neurons in the skin, tuning its activity could help manage chronic pain or neurological disorders.

“When TRPM3 becomes overactive, it can cause pain,” Lü said. “By learning how this sensor detects heat and how to control its activity, we may discover new pain-relief strategies that are safer and less likely to cause addiction.”

The study, “Structural basis for agonist and heat activation of nociceptor TRPM3,” was supported by the National Institutes of Health (award numbers R01HL153219, R01NS112363, R01NS111031 and R01NS129804), a McKnight Scholar Award, Klingenstein-Simon Scholar Award, Sloan Research Fellowship and a Pew Scholar in the Biomedical Sciences award.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/too-hot-to-handle-how-a-heat-sensing-protein-protects-your-body-406153?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8NVQIga8epJB4wmkuo3jYHnqi0Z7w9yMQ4I7-fUz0sKJc2FzxSXHNvqBE9qoESNeyhbbKS0McJS-DPIuU-j2MGWWhVsneKhVti9iBuxCFQbpN5vUc&_hsmi=387005034&utm_content=387005034&utm_source=hs_email