Un insolito tipo di cellula cerebrale è collegato alla sclerosi multipla progressiva e potrebbe indicare una terapia / Unusual Brain Cell Type Linked to Progressive MS, Could Point to Therapeutics

 Un insolito tipo di cellula cerebrale è collegato alla sclerosi multipla progressiva e potrebbe indicare una terapia / Unusual Brain Cell Type Linked to Progressive MS, Could Point to Therapeutics

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Utilizzando la tecnologia della "malattia in vitro" per studiare la sclerosi multipla (SM), gli scienziati hanno identificato un insolito tipo di cellula cerebrale che, a loro dire, potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella sclerosi multipla progressiva (PMS), contribuendo probabilmente all'infiammazione persistente caratteristica della malattia.

I ricercatori, guidati da gruppi dell'Università di Cambridge, Regno Unito, e del National Institute on Aging, suggeriscono che la scoperta delle cellule DARG (simili alla glia radiale) associate alla malattia rappresenta un passo significativo verso la comprensione dei complessi meccanismi che guidano la SM e fornisce una nuova promettente strada per la ricerca di terapie più efficaci.

Il Professor Stefano Pluchino, MD, PhD, co-responsabile della ricerca presso il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche dell'Università di Cambridge, ha dichiarato: "La SM progressiva è una condizione davvero devastante ed i trattamenti efficaci rimangono sfuggenti. La nostra ricerca ha rivelato un meccanismo cellulare precedentemente poco compreso che sembra essere centrale nell'infiammazione cronica e nella neurodegenerazione che guidano la fase progressiva della malattia".

Pluchino e colleghi hanno riportato i loro risultati su Neuron, in un articolo intitolato " Integrated omics reveals disease-associated radial glial-like cells with epigenetically dysregulated interferon response in multiple sclerosis" (La ricerca omica integrata rivela cellule gliali radiali associate a malattie con risposta all'interferone epigeneticamente disregolata nella sclerosi multipla) . Nel loro articolo, gli autori hanno concluso: "I DARG possono sostenere un'infiammazione latente, svelando un asse cellulare precedentemente sconosciuto che potrebbe essere alla base dei meccanismi della neurodegenerazione. Questa scoperta offre nuove intuizioni sui meccanismi della malattia e mette in luce potenziali bersagli terapeutici".

La SM è una malattia cronica in cui il sistema immunitario attacca erroneamente il cervello ed il midollo spinale, interrompendo la comunicazione tra il cervello ed il corpo. Mentre molti individui inizialmente sperimentano ricadute e remissioni, una percentuale significativa di loro passa alla SM progressiva, una fase caratterizzata da un costante declino della funzione neurologica con opzioni terapeutiche limitate. "La sclerosi multipla progressiva (PMS) comporta un processo infiammatorio persistente e disadattivo con numerosi fattori cellulari", hanno scritto gli autori.

Per modellare ciò che accade nella malattia, i ricercatori hanno prelevato cellule cutanee da pazienti con SM progressiva e le hanno riprogrammate in cellule staminali neurali indotte (iNSC), un tipo di cellula immatura in grado di dividersi e differenziarsi in vari tipi di cellule cerebrali. È importante sottolineare che la tecnologia di riprogrammazione diretta ha preservato la memoria epigenetica delle cellule donatrici, hanno commentato. "Abbiamo generato cellule staminali neurali indotte (iNSC) da fibroblasti dei pazienti attraverso un protocollo di riprogrammazione diretta che ha preservato il loro epigenoma...".

Utilizzando questo approccio di "malattia in vitro", il gruppo ha osservato che un sottoinsieme di cellule cerebrali coltivate stava in qualche modo tornando ad uno stadio di sviluppo precedente, trasformandosi in un insolito tipo cellulare noto come cellule radiali simili alla glia (RG-like). In particolare, queste cellule erano altamente specifiche e comparivano circa sei volte più frequentemente nelle linee di cellule staminali ematopoietiche (iNSC) derivate da individui con SM progressiva, rispetto ai controlli. Queste cellule sono state designate come cellule RG-like associate alla malattia (DARG).

Questi DARG presentano caratteristiche tipiche della glia radiale, cellule specializzate che fungono da impalcatura durante lo sviluppo cerebrale e possiedono la capacità di differenziarsi in vari tipi di cellule neurali. Essenzialmente, svolgono sia la funzione di supporto strutturale che di elementi costitutivi fondamentali, rendendoli essenziali per il corretto sviluppo cerebrale. Inaspettatamente, il gruppo ha scoperto che i DARG non solo tornavano ad uno stato "infantile", ma mostravano anche caratteristiche distintive dell'invecchiamento precoce, o senescenza. "La nostra caratterizzazione ha rivelato che le iNSC derivate dalla sindrome premestruale ricapitolano le caratteristiche chiave della malattia, tra cui un'elevata segnalazione infiammatoria e l'espressione genica della senescenza, in linea con quanto riportato in precedenza", hanno scritto i ricercatori.

Questi DARG identificati possedevano anche un profilo epigenetico distintivo, ovvero modelli di modificazioni chimiche che regolano l'attività genica, sebbene i fattori che influenzano questo panorama epigenetico rimangano poco chiari. Queste modificazioni contribuiscono ad una risposta esagerata agli interferoni (IFN), i "segnali d'allarme" del sistema immunitario, che potrebbero contribuire a spiegare gli elevati livelli di infiammazione osservati nella SM.

"Il nostro studio rivela cambiamenti epigenetici nei fibroblasti somatici isolati da persone con PMS, conservati dopo la riprogrammazione diretta in iNSC", hanno affermato gli autori. "Un'analisi trascrittomica completa ha confermato un'aumentata espressione di RNA di senescenza, infiammazione e vie di segnalazione dell'IFN nelle iNSC derivate da PMS, guidata da fattori di trascrizione (TF) associati all'IFN". Pluchino ha aggiunto: "In sostanza, ciò che abbiamo scoperto sono cellule gliali che non solo non funzionano correttamente, ma diffondono attivamente il danno. Rilasciano segnali infiammatori che spingono le cellule cerebrali vicine ad invecchiare prematuramente, alimentando un ambiente tossico che accelera la neurodegenerazione".

Il gruppo ha convalidato i risultati incrociandoli con dati umani provenienti da individui con SM progressiva. Analizzando i modelli di espressione genica a livello di singola cellula, inclusi nuovi dati che esplorano il contesto spaziale dell'RNA all'interno del tessuto cerebrale di pazienti con SM post-mortem, hanno confermato che i DARG sono localizzati specificamente all'interno di lesioni cronicamente attive, le regioni del cervello che subiscono il danno più significativo. "Analisi corroboranti di singoli nuclei post-mortem e set di dati di trascrittomica spaziale hanno identificato una distinta popolazione di cellule RG-like (DARG) non neurogena associata alla malattia all'interno di lesioni croniche attive, con il potenziale di alimentare un'infiammazione latente nella PMS", affermano. È importante sottolineare che i DARG sono stati trovati in prossimità di cellule immunitarie infiammatorie, a supporto del loro ruolo nell'orchestrare l'ambiente infiammatorio dannoso caratteristico della SM progressiva.

Isolando e studiando  in vitro queste cellule responsabili della malattia, i ricercatori mirano a esplorare le loro complesse interazioni con altri tipi di cellule cerebrali, come neuroni e cellule immunitarie. Questo approccio contribuirà a spiegare il dialogo cellulare che contribuisce alla progressione della malattia nella SM progressiva, fornendo informazioni più approfondite sui meccanismi patogenetici sottostanti. In conclusione, il gruppo ha affermato: "...le nostre analisi integrate in vitro e sui tessuti rivelano DARG, che mostrano caratteristiche distintive di infiammazione e senescenza", hanno osservato gli scienziati. "Il loro arricchimento nelle lesioni croniche e l'associazione con la neurodegenerazione in corso suggeriscono che colpire questo asse cellulare possa aprire nuove strade per interventi terapeutici volti a interrompere la progressione della malattia nella PMS".

Alexandra Nicaise, PhD, co-autrice principale dello studio presso il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche di Cambridge, ha aggiunto: "Stiamo lavorando per esplorare il meccanismo molecolare alla base dei DARG e testare potenziali trattamenti. Il nostro obiettivo è sviluppare terapie che correggano la disfunzione dei DARG o la eliminino completamente. Se avremo successo, questo potrebbe portare alle prime terapie realmente modificanti la malattia per la SM progressiva, offrendo speranza a migliaia di persone che convivono con questa condizione debilitante".

Finora, i DARG sono stati osservati solo in una manciata di malattie, come il glioblastoma ed i cavernomi cerebrali, gruppi di vasi sanguigni anomali. Tuttavia, ciò potrebbe essere dovuto alla mancanza di strumenti per individuarli. Il professor Pluchino e colleghi ritengono che il loro approccio possa rivelare con ogni probabilità che i DARG svolgono un ruolo importante anche in altre forme di neurodegenerazione.

ENGLISH

Scientists using “disease in a dish” technology to study multiple sclerosis (MS) identified an unusual type of brain cell that they say may play a vital role in progressive multiple sclerosis (PMS), likely contributing to the persistent inflammation characteristic of the disease.

The researchers, headed by teams at University of Cambridge, U.K., and at the National Institute on Aging, suggest their discovery of the disease-associated radial glial-like (DARG) cells represents a significant step towards understanding the complex mechanisms that drive MS and provides a promising new avenue for research into more effective therapies.

Research co-lead Professor Stefano Pluchino, MD, PhD, at the Department of Clinical Neurosciences at the University of Cambridge, said, “Progressive MS is a truly devastating condition, and effective treatments remain elusive. Our research has revealed a previously unappreciated cellular mechanism that appears central to the chronic inflammation and neurodegeneration driving the progressive phase of the disease.”

Pluchino and colleagues reported on their findings in Neuron, in a paper titled “Integrated omics reveals disease-associated radial glial-like cells with epigenetically dysregulated interferon response in multiple sclerosis.” In their paper the authors concluded, “DARGs may sustain smoldering inflammation, unveiling a previously unrecognized cellular axis that could underpin mechanisms in neurodegeneration. This discovery offers novel insights into disease mechanisms and highlights potential therapeutic targets.”

MS is a chronic disease in which the immune system mistakenly attacks the brain and spinal cord, disrupting communication between the brain and the body. While many individuals initially experience relapses and remissions, a significant proportion transition to progressive MS, a phase marked by a steady decline in neurological function with limited treatment options. “Progressive multiple sclerosis (PMS) involves a persistent, maladaptive inflammatory process with numerous cellular drivers,” the authors wrote.

To model what is happening in the disease, the researchers took skin cells from patients with progressive MS and reprogrammed them into induced neural stem cells (iNSCs), an immature type of cell capable of dividing and differentiating into various types of brain cells. Importantly, the direct reprogramming technology preserved epigenetic memory of the donor cells, they commented. “We generated induced neural stem cells (iNSCs) from patient fibroblasts through a direct reprogramming protocol that preserved their epigenome …”.

Using this ‘disease in a dish’ approach, the team observed that a subset of the cultured brain cells was somehow reverting to an earlier developmental stage, transforming into an unusual cell type known as radial glia-like (RG-like) cells. Notably, these cells were highly specific and appeared approximately six times more frequently in iNSC lines derived from individuals with progressive MS, compared to controls. These cells were designated as disease-associated RG-like cells (DARGs).

These DARGs exhibit characteristic features of radial glia—specialized cells that serve as scaffolding during brain development and possess the capacity to differentiate into various neural cell types. Essentially, they function both as structural support and as fundamental building blocks, making them critical for proper brain development. Unexpectedly, the team found DARGs not only reverted to an ‘infant’ state but also displayed hallmark features of premature aging, or senescence. “Our characterization revealed that PMS-derived iNSCs recapitulate key features of the disease, including elevated inflammatory signaling and senescence gene expression, aligning with prior reports,” the investigators wrote.

These identified DARGs also possessed a distinctive epigenetic profile—patterns of chemical modifications that regulate gene activity—although the factors influencing this epigenetic landscape remain unclear. These modifications contribute to an exaggerated response to interferons (IFNs), the immune system’s ‘alarm signals,’ which may help explain the high levels of inflammation observed in MS.

“Our study reveals epigenetic changes in somatic fibroblast isolated from people with PMS, retained after direct reprogramming into iNSCs,” the authors stated. “Comprehensive transcriptomic profiling confirmed increased RNA expression of senescence, inflammation, and IFN signaling pathways in PMS-derived iNSCs driven by IFN-associated transcription factors (TFs).” Pluchino added, “Essentially, what we’ve discovered are glial cells that don’t just malfunction—they actively spread damage. They release inflammatory signals that push nearby brain cells to age prematurely, fueling a toxic environment that accelerates neurodegeneration.”

The team validated the findings by cross-referencing with human data from individuals with progressive MS. By analyzing gene expression patterns at the single-cell level—including new data exploring the spatial context of RNA within post-mortem MS brain tissue—they confirmed that DARGs are specifically localized within chronically active lesions, the regions of the brain that sustain the most significant damage. “Corroborating analyses of post-mortem single nucleus and spatial transcriptomics datasets identified a distinct, non-neurogenic, disease-associated RG-like cell population (DARGs) within chronic active lesions with the potential to fuel smoldering inflammation in PMS,” they state. Importantly, DARGs were found near inflammatory immune cells, supporting their role in orchestrating the damaging inflammatory environment characteristic of progressive MS.

By isolating and studying these disease-driving cells in vitro, the researchers aim to explore their complex interactions with other brain cell types, such as neurons and immune cells. This approach will help to explain the cellular crosstalk that contributes to disease progression in progressive MS, providing deeper insights into underlying pathogenic mechanisms. In conclusion, the team stated, “…our integrated in vitro and tissue analyses reveal DARGs, which display hallmark features of inflammation and senescence,” the scientists noted. “Their enrichment in chronic lesions and association with ongoing neurodegeneration suggest that targeting this cellular axis may provide new avenues for therapeutic intervention aimed at disrupting disease progression in PMS.”

Alexandra Nicaise, PhD, co-lead author of the study, Department of Clinical Neurosciences at Cambridge, added: “We’re now working to explore the molecular machinery behind DARGs, and test potential treatments. Our goal is to develop therapies that either correct DARG dysfunction or eliminate them entirely. If we’re successful, this could lead to the first truly disease-modifying therapies for progressive MS, offering hope to thousands living with this debilitating condition.”

To date, DARGs have only ever been seen in a handful of diseases, such as glioblastoma and cerebral cavernomas, clusters of abnormal blood vessels. However, this may be because scientists have until now lacked the tools to find them. Professor Pluchino and colleagues believe their approach is likely to reveal that DARGs play an important role in other forms of neurodegeneration.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/unusual-brain-cell-type-linked-to-progressive-ms-could-point-to-therapeutics/?_hsenc=p2ANqtz-9pMcZ5A5eTK84jsKvI60uKwqwFoySno3qx7Pw89-4lRBgWLOHy2zKa0k_B4whYC7dM9evxSzf46OFUplwsezY0QqKURxFrR9CLkQDasRUa-CMTbME&_hsmi=385066623