Uno studio risolve il mistero ventennale del gene mancante della telomerasi nei vermi / Study Solves 20-Year Mystery of Missing Telomerase Gene in Worms
Uno studio risolve il mistero ventennale del gene mancante della telomerasi nei vermi / Study Solves 20-Year Mystery of Missing Telomerase Gene in Worms
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Un gruppo di ricerca internazionale guidato da Hiroki Shibuya presso il RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research (BDR) in Giappone ha risolto un mistero genetico e svelato un modo precedentemente sconosciuto in cui il DNA può controllare le attività delle cellule. Pubblicato su Science il 23 ottobre, lo studio rivela che nel verme cilindrico C. elegans, l'RNA vitale necessario per mantenere intatte le estremità dei cromosomi non ha un proprio gene. Invece, si muove all'interno di un altro. Il DNA che si muove potrebbe essere una strategia comune nel regno animale ed avere implicazioni per le terapie anti-invecchiamento e la medicina rigenerativa negli esseri umani.
I telomeri sono cappucci di DNA che proteggono le estremità dei cromosomi, proprio come le punte di plastica dei lacci delle scarpe. Con l'avanzare dell'età, le cellule del nostro corpo, chiamate cellule somatiche, si dividono quando abbiamo bisogno di nuovo tessuto, e ogni volta che ciò accade i telomeri perdono parte del loro DNA. Alcuni segni dell'invecchiamento sono correlati a questo processo. Ad esempio, le cellule della pelle con telomeri più corti producono meno collagene e la pelle si raggrinzisce. Quando sono troppo corti, le cellule si autodistruggono.
Le cellule precursori degli spermatozoi e degli ovuli, chiamate collettivamente cellule germinali, rappresentano un'eccezione a questa regola. Quando si dividono, un enzima chiamato telomerasi aggiunge DNA sostitutivo alle estremità dei telomeri accorciati. Per questo motivo, la lunghezza dei telomeri non si accorcia a ogni generazione e le specie non si estinguono. La telomerasi contiene uno stampo di RNA che viene utilizzato per produrre il DNA sostitutivo. Negli esseri umani ed in altri mammiferi, questo RNA proviene dal gene TERC. C. elegans possiede una telomerasi funzionante, ma non sembra avere un gene TERC. Questo mistero ha lasciato perplessi gli scienziati per oltre 20 anni ed alcuni hanno ipotizzato che il gene sia andato perduto durante l'evoluzione. Nel loro studio, il gruppo del RIKEN BDR ha scoperto come C. elegans possa esistere senza un gene TERC autonomo.
Poiché i livelli di telomerasi sono normalmente molto bassi, i ricercatori hanno modificato geneticamente C. elegans per sovrapprodurre la proteina telomerasi, il che ha reso possibile raccogliere grandi quantità dell'intero complesso della telomerasi, incluso lo stampo di RNA. Hanno quindi utilizzato tutto l'RNA stampo raccolto per cercare il DNA corrispondente nel genoma. A differenza dei mammiferi, invece di trovarsi nel proprio gene, lo hanno trovato all'interno dell'introne di un altro gene. Di solito, le istruzioni nel DNA all'interno dei geni vengono utilizzate per costruire le proteine. Ma alcune parti dei geni, chiamate introni, non vengono utilizzate per costruire le proteine e vengono solitamente rimosse e scartate una volta che la proteina del gene è stata prodotta.
"È stato sorprendente scoprire che l'RNA chiave, che abbiamo chiamato terc-1, era nascosto all'interno di un introne del gene chiamato nmy-2, espresso solo nelle cellule germinali", afferma Shibuya. "In effetti, la scoperta che l'RNA essenziale della telomerasi fosse nascosto all'interno di un introne è stata del tutto inaspettata".
Gli esperimenti hanno dimostrato che in C. elegans privi di terc-1, i telomeri si accorciavano a ogni generazione e, nel giro di 15 generazioni, gli animali si estinsero. L'inserimento di terc-1 all'interno di introni di altri geni espressi nelle cellule germinali ha creato nematodi con telomeri normali che non si sono estinti. Al contrario, quando terc-1 è stato inserito in introni di geni che si attivano solo nelle cellule somatiche, gli animali si sono estinti. Pertanto, agganciandosi ai geni attivati nelle cellule germinali, terc-1 viene prodotto dove è necessario: nelle cellule germinali. Lì, contribuisce a garantire che le generazioni future non ricevano telomeri accorciati, supportando così la sopravvivenza della specie.
Si tratta di un caso unico di RNA funzionale localizzato in un introne e regolato dal gene ospite? I ricercatori non la pensano così. "Sebbene abbiamo scoperto questa strategia di autostop degli introni in C. elegans, meccanismi simili sono probabilmente utilizzati da altri RNA non codificanti od esistono in specie diverse", afferma Shibuya. "Questo metodo di incorporare gli RNA in modo che il momento e la posizione della loro espressione siano automaticamente controllati dal gene ospite indica un principio più ampio in biologia".
“Oltre al suo significato evolutivo, questa scoperta ci aiuterà a comprendere meglio come la telomerasi viene regolata nelle cellule sane e potrebbe trasformare gli approcci all'invecchiamento, alla fertilità ed alla medicina rigenerativa”.
ENGLISH
Researchers find telomerase RNA hidden inside another gene, revealing a new way DNA controls aging and cell survival.
An international research team led by Hiroki Shibuya at RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research (BDR) in Japan has solved a genetic mystery and revealed a previously unknown way that DNA can control what cells do. Published in Science on Oct 23, the study reveals that in the roundworm C. elegans, vital RNA needed to keep the ends of chromosomes intact does not have its own gene. Instead, it hitchhikes inside another one. DNA hitchhiking could be a common strategy in the animal kingdom, and has implications for anti-aging therapies and regenerative medicine in humans.
Telomeres are DNA caps that protect the ends of chromosomes, much like the plastic tips of shoelaces. As we age, the cells of our bodies—called somatic cells—divide when we need new tissue, and every time that happens the telomeres lose some of their DNA. Some signs of aging are related to this process. For example, skin cells with shorter telomeres make less collogen and skin become wrinkled. When they are too short, cells self-destruct.
Sperm and egg precursor cells—collectively called germ cells—are an exception to this rule. When they divide, an enzyme called telomerase adds replacement DNA to the ends of shortened telomeres. Because of this, telomere length doesn’t get shorter with each generation, and species do not become extinct. Telomerase contains an RNA template that is used to make the replacement DNA. In humans and other mammals, this RNA comes from the TERC gene. C. elegans has working telomerase, but it doesn’t seem to have a TERC gene. This mystery has stumped scientists for more than 20 years, and some have assumed that the gene was lost during evolution. In their study, the team at RIKEN BDR discovered how C. elegans can exist without a standalone TERC gene.
Because telomerase levels are normally very low, the researchers genetically engineered C. elegans to overproduce the telomerase protein, which made it possible to collect large amounts of the whole telomerase complex, including the RNA template. They then used all the collected template RNA to search the genome for matching DNA. Unlike in mammals, instead of being located in its own gene, they found it inside another gene’s intron. Usually, the instructions in DNA within genes are used to build proteins. But some parts of genes, called introns, are not used to build proteins and are usually removed and discarded once the gene’s protein is made.
“It was surprising to find that the key RNA—which we have named terc-1—was hidden inside an intron of the gene called nmy-2, which is expressed only in germ cells,” says Shibuya. “Indeed, the discovery that the essential telomerase RNA was hidden within an intron was completely unexpected.”
Experiments showed that in C. elegans lacking terc-1, telomeres became shorter each generation, and within 15 generations, the animals became extinct. Inserting terc-1 inside introns of other genes that are expressed in germ cells created roundworms that had normal telomeres and did not become extinct. In contrast, when terc-1 was inserted into introns of genes that only activate in somatic cells, the animals did become extinct. Thus, by hitching a ride inside genes activated in germ cells, terc-1 is produced where it is needed—the germ cells. There, it helps ensures that future generations do not receive shortened telomeres, thus supporting the survival of the species.
Is this a unique instance of a functional RNA located in an intron and regulated by the host gene? The researchers do not think so. “Although we discovered this intron hitchhiking strategy in C. elegans, similar mechanisms are likely used by other non-coding RNAs or exist across different species,” says Shibuya. “This method of embedding RNAs so that the timing and location of their expression are automatically controlled by the host gene points to a broader principle in biology.”
“Beyond its evolutionary significance, this discovery will help us better understand how telomerase is regulated in healthy cells and could transform approaches to aging, fertility, and regenerative medicine.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/news/study-solves-20-year-mystery-of-missing-telomerase-gene-in-worms-406090
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