Gli anticorpi bloccanti i macrofagi aiutano a superare la resistenza endocrina del cancro al seno / Macrophage-Blocking Antibodies Help Overcome Breast Cancer Endocrine Resistance

Gli anticorpi bloccanti i macrofagi aiutano a superare la resistenza endocrina del cancro al seno / Macrophage-Blocking Antibodies Help Overcome Breast Cancer Endocrine Resistance

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Studi preclinici condotti dai ricercatori del Sylvester Comprehensive Cancer Center, parte della Miller School of Medicine dell'Università di Miami, hanno dimostrato come una nuova terapia combinata per il carcinoma mammario ormono-resistente e recettore degli estrogeni positivo (ER + ) possa contrastare i tumori sia nei modelli murini che negli espianti derivati ​​dai pazienti. Gli studi del gruppo hanno suggerito che un sottotipo di macrofagi associati al tumore (TAM) immunosoppressori aiuta le cellule tumorali mammarie ER + a resistere alla terapia ormonale. Hanno poi dimostrato come il blocco di queste cellule con anticorpi anti-DLL1 ed anti-PD-L1, combinati con tamoxifene a basso dosaggio (TMX), abbia portato ad una riduzione del tumore, ad una riduzione del numero di cellule staminali tumorali (CSC) ed ad una riprogrammazione del microambiente tumorale immunosoppressore (TME) per renderlo meno favorevole alla crescita del cancro.

La responsabile della ricerca Rumela Chakrabarti, PhD, co-direttrice del Sylvester's Surgical Breast Cancer Research Group, è l'autrice principale dello studio pubblicato dal team su Science Translational Medicine , intitolato " DL1-responsive PD-L1 + tumor-associated macrophages promote endocrine resistance in breast cancer ", in cui affermano di aver concluso che "la terapia combinata con anticorpi anti-DLL1 e anti-PD-L1 con TMX ha ridotto la crescita del tumore e le CSC associate e ha riprogrammato il TME immunosoppressivo sia nei modelli murini preclinici che negli espianti derivati ​​dai pazienti, gettando così le basi per una futura terapia immuno-endocrina combinata in questi pazienti".

La terapia endocrina è da tempo un pilastro del trattamento del carcinoma mammario (ER + ), ma un numero significativo di pazienti sviluppa resistenza a farmaci come tamoxifene e fulvestrant, un altro tipo di terapia endocrina, con conseguenti esiti peggiori ed opzioni terapeutiche limitate. "Il carcinoma mammario luminale positivo al recettore degli estrogeni (ER + ) comprende il 75% delle pazienti con carcinoma mammario e presenta notevoli difficoltà terapeutiche a causa della resistenza endocrina", hanno scritto gli autori. "Di conseguenza, il tasso di sopravvivenza a cinque anni delle pazienti con carcinoma mammario resistente al TMX è solo del 20%".

La nuova ricerca fa luce sulle cause di questa resistenza e su come potrebbe essere superata prendendo di mira le "guardie del corpo" cellulari presenti nelle cellule del cancro al seno. Per comprendere meglio il meccanismo di resistenza, il gruppo di ricerca si è concentrato sul microambiente tumorale e ha creato due modelli tumorali preclinici resistenti alla terapia endocrina ed al recettore estrogenico.

Il microambiente tumorale può essere considerato come l'ambiente circostante il tumore, che supporta diverse cellule che possono favorire od ostacolare la crescita del cancro. All'interno di questo ambiente, un tipo di cellula immunitaria chiamata macrofagi associati al tumore svolge un ruolo fondamentale ed i ricercatori hanno scoperto che uno specifico sottotipo di TAM, caratterizzato dalle proteine ​​CD163 e PD-L1, è più abbondante nei pazienti con tumori resistenti alla terapia con tamoxifene. Il gruppo ha spiegato: "In questo studio, abbiamo identificato un sottotipo di macrofagi associati al tumore (TAM) immunosoppressivi (simili a M2) positivi al ligando

 di morte programmata 1 (PD-L1 + ), che promuovono in modo critico la resistenza al tamoxifene (TMX) e al fulvestrant (FV) mantenendo l'attività delle cellule staminali tumorali (CSC) in nuovi modelli murini".

PD-L1 è una proteina che aiuta le cellule tumorali a nascondersi dal sistema immunitario. I farmaci che bloccano PD-L1, noti come inibitori dei checkpoint immunitari, hanno già rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori. "L'immunoterapia che coinvolge la via anti-morte programmata (PD-1)/anti-ligando 1 della morte programmata (PD-L1) rappresenta un importante progresso terapeutico nel trattamento del cancro", ha affermato il gruppo. "Tuttavia, l'immunoterapia nel carcinoma mammario luminale non è ancora clinicamente provata".

Chakrabarti ha aggiunto: "Questi macrofagi agiscono come guardie del corpo per le cellule tumorali, aiutandole a sopravvivere al trattamento. Comprendendo come vengono introdotti nel microambiente tumorale e come funzionano, possiamo iniziare a pensare a nuovi modi per interrompere il loro sistema di supporto".

Il gruppo di ricerca ha scoperto che questi TAM PD-L1 + vengono reclutati nel tumore da una molecola di segnalazione chiamata DLL1, prodotta dalle cellule tumorali stesse. DLL1 agisce come un faro, attirando i macrofagi attraverso un percorso dipendente da CCR3/CCL7. "Questi TAM vengono reclutati dal ligando Delta-like 1 (DLL1), un ligando di segnalazione Notch espresso nelle cellule tumorali luminali, attraverso l'asse CCR3/CCL7", hanno inoltre osservato i ricercatori.

Una volta nel tumore, questi macrofagi contribuiscono a mantenere le cellule staminali tumorali, cellule in grado di rigenerare il tumore e notoriamente difficili da eliminare con le terapie standard. Questi macrofagi immunosoppressori portano anche all'esaurimento delle cellule T CD8, che uccidono le cellule tumorali.

Sia negli studi preclinici che nei campioni tumorali derivati ​​dai pazienti, livelli più elevati di DLL1 e PD-L1 + TAM erano fortemente correlati alla resistenza a tamoxifene e fulvestrant. In particolare, i pazienti con un numero maggiore di queste cellule nei loro tumori presentavano tassi di sopravvivenza peggiori. Per affrontare questa sfida, il gruppo ha condotto studi preclinici per testare una nuova terapia combinata. Utilizzando anticorpi (Ab) che bloccano DLL1 e PD-L1, insieme a tamoxifene a basso dosaggio, sono stati in grado di ridurre le dimensioni dei tumori, ridurre il numero di cellule staminali tumorali e riprogrammare l'ambiente immunitario per renderlo meno favorevole alla crescita del cancro.

Nel descrivere i loro studi sui modelli murini, il gruppo ha affermato: "I nostri risultati suggeriscono collettivamente che il trattamento di tripla combinazione con anticorpi anti-DLL1, anticorpi anti-PD-L1 e TMX rappresenta la strategia terapeutica più promettente per colpire efficacemente la crescita tumorale altamente resistente al gene DLL1, fornendo le basi per futuri studi clinici". Commentando i loro esperimenti con espianti di pazienti, il gruppo ha inoltre scritto: "Insieme, questi dati hanno fortemente corroborato i nostri dati preclinici sui topi e hanno suggerito che il blocco simultaneo di tutti e tre i componenti nell'uomo potrebbe portare a risposte nei tumori mammari luminali resistenti al gene DLL1".

Chakrabarti, che è anche professore associato di chirurgia presso la Miller School, ha aggiunto: "Questo approccio di tripla terapia potrebbe rappresentare una svolta per i pazienti i cui tumori non rispondono più ai trattamenti ormonali standard. Si tratta di colpire il cancro da più angolazioni contemporaneamente".

I risultati dello studio potrebbero anche aiutare ad identificare i pazienti che potrebbero sviluppare resistenza endocrina, ha suggerito il team. "Proponiamo che la coesistenza di elevati livelli di DLL1 nelle cellule tumorali e di elevati livelli di PD-L1 nei TAM possa essere utilizzata per prevedere i gruppi di pazienti ad alto rischio che potrebbero sviluppare resistenza endocrina".

I ricercatori hanno riconosciuto che sono necessari ulteriori studi prima che questo approccio possa essere tradotto nella cura dei pazienti attraverso modelli in vivo estesi e studi clinici pilota. "I nostri modelli sono robusti, ma i tumori umani sono ancora più complessi", ha osservato Chakrabarti. "Siamo ottimisti, ma cauti". Nel loro articolo, gli autori hanno affermato: "Colpire DLL1 insieme ad anticorpi anti-PD-L1 e TMX emerge come una strategia promettente per superare la resistenza endocrina, offrendo una potenziale strategia di immunoterapia per le pazienti con carcinoma mammario ER + ".

Comprendere l'interazione tra le cellule tumorali ed il loro microambiente è fondamentale per lo sviluppo di terapie di nuova generazione. Questa ricerca sottolinea l'importanza di guardare oltre il tumore in sé e considerare l'"ecosistema" che lo sostiene. Ci ricorda che il cancro non è solo una malattia di cellule anomale, ma di comunità cellulari complesse, ha affermato Chakrabarti. "Ogni svolta ci avvicina ad un futuro in cui il cancro al seno non sarà solo curabile, ma realmente gestibile per ogni paziente. Ci impegniamo a rendere questo futuro una realtà nei prossimi anni".

ENGLISH

Preclinical studies by researchers at Sylvester Comprehensive Cancer Center, part of the University of Miami Miller School of Medicine, showed how a new combination therapy for hormone-resistant, estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer can tackle tumors both in mouse models and in patient-derived explants. The team’s studies suggested that a subtype of immunosuppressive tumor-associated macrophage (TAM) help ER+ breast cancer cells resist hormone therapy. They then showed how blocking these cells using anti-DLL1 and anti-PD-L1 antibodies combined with low dose tamoxifen (TMX) resulted in tumor shrinkage, reduce the number of cancer stem cells (CSCs) and reprogramed the immunosuppressive tumor microenvironment (TME) to be less supportive of cancer growth.

Research lead Rumela Chakrabarti, PhD, co-director of Sylvester’s Surgical Breast Cancer Research Group, is senior author of the team’s published study in Science Translational Medicine, titled “DLL1-responsive PD-L1+ tumor-associated macrophages promote endocrine resistance in breast cancer,” in which they say concluded, “Combination therapy with anti-DLL1 and anti–PD-L1 antibodies with TMX reduced tumor growth and associated CSCs and reprogrammed the immunosuppressive TME in both preclinical mouse models and patient-derived explants, thus laying the foundation for a future combined immune-endocrine therapy in these patients.”

Endocrine therapy has long been a cornerstone for treating (ER+) breast cancer, but a significant number of patients eventually develop resistance to drugs such as tamoxifen and fulvestrant, another type of endocrine therapy, leading to poorer outcomes and limited treatment options. “Estrogen receptor-positive (ER+) luminal breast cancer comprises 75% of patients with breast cancer and presents notable treatment challenges because of endocrine resistance,” the authors wrote. “As a result, the five-year survival rate of patients with TMX-resistant breast cancer is only 20%.”

The new research sheds light on why this resistance occurs—and how it might be overcome by targeting the cellular “bodyguards” in breast cancer cells. To better understand the resistance mechanism, the research team focused on the tumor microenvironment and created two ER+ endocrine therapy resistant preclinical tumor models.

The tumor microenvironment can be thought of as the neighborhood surrounding a tumor, supporting various cells that can either help or hinder cancer growth. Within this environment, a type of immune cell called tumor-associated macrophages play a pivotal role, and the researchers found that a specific subtype of TAMs, marked by proteins called CD163 and PD-L1, are more abundant in patients with tumors that are resistant to tamoxifen therapy. The team explained, “In this study, we identified a subtype of immunosuppressive (M2-like) programmed death ligand 1-positive (PD-L1+) tumor-associated macrophages, (TAMs) critically fostering resistance to tamoxifen (TMX) and fulvestrant (FV) through maintaining cancer stem cell (CSC) activity in new mouse models.”

PD-L1 is a protein that helps cancer cells hide from the immune system. Drugs that block PD-L1, known as immune checkpoint inhibitors, have already revolutionized treatment for some cancers. “Immunotherapy involving the anti–programmed death (PD-1)/anti–programmed death ligand 1 (PD-L1) pathway represents a major therapeutic advancement in cancer treatments,” the team stated. “However, immunotherapy in luminal breast cancer is not yet clinically proven.”

Chakrabarti added, “These macrophages act like bodyguards for the cancer cells, helping them survive treatment. By understanding how they are brought to the tumor microenvironment and how they work, we can start to think about new ways to disrupt their support system.”

The research team discovered that these PD-L1+ TAMs are recruited to the tumor by a signaling molecule called DLL1, produced by the cancer cells themselves. DLL1 acts like a beacon, drawing in macrophages through a pathway dependent on CCR3/CCL7. “These TAMs are recruited by Delta-like ligand 1 (DLL1), a Notch signaling ligand expressed in luminal tumor cells, through the CCR3/CCL7 axis,” the investigators further noted.

Once in the tumor, these macrophages help maintain cancer stem cells—cells that can regenerate the tumor and are notoriously hard to kill with standard therapies. These immune suppressive macrophages also lead to exhaustion of the CD8 T cells, which kill the tumor cells.

In both preclinical studies and patient-derived tumor samples, higher levels of DLL1 and PD-L1+ TAMs were strongly linked to resistance against tamoxifen and fulvestrant. Notably, patients with a higher number of these cells in their tumors had worse survival rates. To address this challenge, the team conducted preclinical studies to test a new combination therapy. By using antibodies (Abs) that block DLL1 and PD-L1, alongside low-dose tamoxifen, they were able to shrink tumors, reduce the number of cancer stem cells, and reprogram the immune environment to be less supportive of cancer growth.

Reporting on their studies in mouse models, the team stated, “Our findings collectively suggested that the triple combination treatment with anti-DLL1 Ab, anti–PD-L1 Ab, and TMX represented the most promising therapeutic strategy for effectively targeting DLL1high endocrine-resistant tumor growth, providing the foundation for future clinical trials.” Commenting on their experiments using patient explants, the team further wrote, “Together, these data strongly corroborated our preclinical mouse data and suggested that blocking all three components concurrently in the human setting could lead to responses in endocrine-resistant luminal breast tumors.”

Chakrabarti, who is also an associate professor of surgery at the Miller School, added “This triple therapy approach could be a game-changer for patients whose cancers no longer respond to standard hormone treatments. It’s about hitting the cancer from multiple angles at once.”

The study findings could also help identify patients who may become endocrine resistant, the team suggested. “We propose that coexistence of high DLL1 in tumor cells and high PD-L1 in TAMs could be used to predict high-risk patient groups who may become endocrine resistant.”

The researchers acknowledged that more work is needed before this approach can be translated into patient care by extended in vivo modeling and pilot clinical trials. “Our models are robust, but human tumors are even more complex,” Chakrabarti noted. “We’re optimistic, but careful.” In their paper the authors stated, “Targeting DLL1 alongside anti–PD-L1 Ab and TMX emerges as a promising strategy to overcome endocrine resistance, offering a potential immunotherapy strategy for patients with ER+ breast cancer.”

Understanding the interplay between cancer cells and their microenvironment is crucial for developing next-generation therapies. This research highlights the importance of looking beyond the tumor itself and considering the “ecosystem” that supports it. It’s a reminder that cancer is not just a disease of rogue cells, but of complex cellular communities, said Chakrabarti. “Every breakthrough brings us closer to a future where breast cancer is not just treatable, but truly manageable for every patient. We’re committed to making that future a reality in the coming years.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/cancer/macrophage-blocking-antibodies-help-overcome-breast-cancer-endocrine-resistance/?_hsenc=p2ANqtz--dw46d4Iglzo5cgDlv17jbVSweIQ48tHps46QIfeYZDgZIR06KjkC9jhcTb_RFNHMKABrWzHSNT8vF05gydMslOq03wQPHVgX3JXzF_YbCvryrxzs&_hsmi=388714299