La FDA approva il primo trattamento per la rara carenza di timidina chinasi 2 / FDA Approves First Treatment for Rare Thymidine Kinase 2 Deficiency

 La FDA approva il primo trattamento per la rara carenza di timidina chinasi 2 / FDA Approves First Treatment for Rare Thymidine Kinase 2 Deficiency

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

l deficit di timidina chinasi 2 (TK2d) è una malattia mitocondriale genetica ultra-rara (1,64 casi ogni 1.000.000 di persone), spesso fatale, caratterizzata da debolezza muscolare progressiva e grave. Chi manifesta i primi sintomi entro i 12 anni di età corre un alto rischio di morte prematura (che spesso si verifica entro tre anni dall'insorgenza dei sintomi). È una malattia debilitante con un grave impatto sulla vita quotidiana, inclusa la capacità di camminare, mangiare e respirare in modo indipendente, e non dispone di opzioni terapeutiche precedentemente approvate oltre alle cure di supporto.

Questa settimana, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato KYGEVVI (doxecitina e doxribtimina) di UCB, il primo e unico trattamento per il deficit di timidina chinasi 2 (TK2d) in pazienti adulti e pediatrici con esordio dei sintomi pari od inferiore a 12 anni. Questa approvazione si basa su dati che hanno dimostrato che KYGEVVI ha ridotto il rischio complessivo di decesso dall'inizio del trattamento dell'86%.

"È difficile sopravvalutare l'importanza di questa approvazione della FDA per le persone a cui è stata diagnosticata la TK2d. Questa è una comunità di pazienti con malattie ultra-rare che ha un disperato bisogno di opzioni terapeutiche. Per troppo tempo, i caregiver e le loro famiglie hanno dovuto sopportare il peso di questa malattia", ha affermato Kristen Clifford, Presidente e CEO della United Mitochondrial Disease Foundation. "Avere la prima terapia approvata dalla FDA per la TK2d in questa popolazione di pazienti non solo soddisfa un'esigenza medica critica, ma rappresenta qualcosa di più grande: una speranza per il futuro".

KYGEVVI è una combinazione di doxecitina e doxribtimina, entrambi nucleosidi pirimidinici. La somministrazione di KYGEVVI ha lo scopo di incorporare i nucleosidi pirimidinici, deossicitidina e deossitimidina, nel DNA mitocondriale del muscolo scheletrico. Questa azione ripristina il numero di copie di DNA mitocondriale nei topi mutanti TK2d.

L'approvazione di KYGEVVI è supportata dai dati di sicurezza ed efficacia di uno studio clinico di Fase II, due studi retrospettivi di revisione delle cartelle cliniche ed un programma di accesso esteso all'uso. Questi studi hanno incluso un totale di 82 pazienti unici trattati con KYGEVVI o nucleosidi pirimidinici con un'età di insorgenza dei sintomi di TK2d ≤ 12 anni. L'efficacia è stata valutata confrontando la sopravvivenza globale di questi pazienti pediatrici ed adulti trattati con un gruppo di controllo esterno di pazienti non trattati, abbinati ai pazienti trattati in base all'età di insorgenza dei sintomi di TK2d (≤ 2 anni o da > 2 a ≤ 12 anni). Sono state identificate in totale 78 coppie abbinate. I risultati hanno mostrato un miglioramento del tempo di sopravvivenza dall'inizio del trattamento; il trattamento ha ridotto il rischio complessivo di decesso dall'inizio del trattamento di circa l'86% (IC al 95%: 61%, 96%). Dei 78 pazienti trattati inclusi nell'analisi di sopravvivenza, l'età mediana di insorgenza dei sintomi di TK2d era di 1,5 anni (intervallo: da 0,01 a 12 anni). La durata mediana del trattamento era di quattro anni (intervallo: da 1 giorno a 12 anni) e la dose mediana ricevuta era di 762 mg/kg/die (intervallo: da 260 a 800 mg/kg/die).

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥5%) sono diarrea, dolore addominale (incluso dolore addominale superiore), vomito, aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) ed aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST).

"Studio le malattie mitocondriali da oltre trent'anni e ho potuto constatare in prima persona l'impatto che la TK2d ha sui pazienti e sulle loro famiglie. Attendiamo da anni l'approvazione di un trattamento e questa approvazione segna una pietra miliare significativa nel modo in cui possiamo supportare e gestire questa condizione debilitante", ha affermato il Dott. Michio Hirano, professore di neurologia e direttore della Divisione di Medicina Neuromuscolare presso il Columbia University Irving Medical Center.

È attualmente in corso una revisione regolatoria di doxecitina e doxribtimina da parte dell'EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) e sono previste ulteriori richieste di autorizzazione. KYGEVVI non è attualmente approvato per l'uso in alcuna indicazione da alcuna autorità regolatoria al di fuori degli Stati Uniti. Negli Stati Uniti, KYGEVVI ha ricevuto dalla FDA le designazioni di Farmaco Orfano, Breakthrough, Revisione Prioritaria e Malattia Pediatrica Rara. Con questa approvazione da parte della FDA, UCB ha ottenuto un Voucher di Revisione Prioritaria per Malattia Pediatrica Rara (RPDPRV) utilizzabile per una revisione prioritaria per una futura domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.

UCB prevede che KYGEVVI sarà disponibile in commercio negli Stati Uniti nel primo trimestre del 2026. Questa rappresenta la terza approvazione della FDA per UCB in una malattia rara in meno di tre anni. L'approvazione di KYGEVVI è supportata dai dati di sicurezza ed efficacia di uno studio clinico di Fase II (Studio 1, NCT03845712 ), due studi retrospettivi di revisione delle cartelle cliniche (Studio 1 e Studio 2, rispettivamente NCT03701568 e NCT05017818 ) e un programma di accesso esteso ( NCT06590493 ).

ENGLISH

Thymidine kinase 2 deficiency (TK2d) is an ultra-rare (1.64 cases per 1,000,000 people) often fatal, genetic mitochondrial disease characterized by progressive and severe muscle weakness. Those experiencing initial symptoms on or before the age of 12 years face a high risk of premature death (often occurring within three years after symptom onset). It is a debilitating disease with a severe impact on daily living, including one’s ability to walk, eat, and breathe independently and no previously approved treatment options beyond supportive care.

This week, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved UCB’s KYGEVVI (doxecitine and doxribtimine), the first and only treatment of thymidine kinase 2 deficiency (TK2d) in adults and pediatric patients with an age of symptom onset on or before 12 years. This approval is based on data which showed KYGEVVI reduced the overall risk of death from the start of treatment by 86%.

“It’s hard to overstate the importance of this FDA approval for those diagnosed with TK2d. This is an ultra-rare disease community in dire need of treatment options. For too long, caregivers and their families have had to endure the burden of this disease,” said Kristen Clifford, United Mitochondrial Disease Foundation President and CEO. “Having the first-ever FDA-approved therapy for TK2d in this patient population not only meets a critical medical need—it represents something greater—hope for the future.”

KYGEVVI is a combination of doxecitine and doxribtimine—both pyrimidine nucleosides. Administration of KYGEVVI is intended to incorporate the pyrimidine nucleosides, deoxycytidine and deoxythymidine, into skeletal muscle mitochondrial DNA. This action restores mitochondrial DNA copy number in TK2d mutant mice.

The KYGEVVI approval is supported by safety and efficacy data from one Phase II clinical study, two retrospective chart review studies, and an expanded access use program. These studies included a total of 82 unique patients treated with KYGEVVI or pyrimidine nucleosides with an age of TK2d symptom onset ≤12 years. Efficacy was assessed by comparing overall survival in these pediatric and adult treated patients to an external control group of untreated patients who were matched to treated patients using age of TK2d symptom onset (≤ 2 years or >2 to ≤ 12 years). A total of 78 matched pairs were identified. The results showed that survival time from treatment start was improved; treatment reduced the overall risk of death from treatment start by approximately 86% (95% CI: 61%, 96%). Of the 78 treated patients included in the survival analysis, the median age of TK2d symptom onset was 1.5 years (range: 0.01 to 12 years). The median duration of treatment was four years (range: 1 day to 12 years) and the median dose received was 762 mg/kg/day (range: 260 to 800 mg/kg/day).

The most common adverse reactions (incidence ≥5%) are diarrhea, abdominal pain (including abdominal pain upper), vomiting, alanine aminotransferase increased (ALT), and aspartate aminotransferase increased (AST).

“I’ve been studying mitochondrial diseases for more than three decades and have witnessed firsthand the impact TK2d has on patients and their families. We have been waiting for an approved treatment for many years, and this approval marks a significant milestone in how we can support and manage this debilitating condition,” said Michio Hirano, MD, professor of neurology and chief of the Division of Neuromuscular Medicine at Columbia University Irving Medical Center.

A regulatory review of doxecitine and doxribtimine is currently underway by the EMA (European Medicines Agency), and further regulatory submissions are planned. KYGEVVI is currently not approved for use in any indication by any regulatory authority outside of the U.S. In the U.S., KYGEVVI received Orphan Drug, Breakthrough, Priority Review, and Rare Pediatric Disease designations from the FDA. With this approval by FDA, UCB was awarded a Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher (RPDPRV) redeemable for a priority review for a future marketing application.

UCB expects KYGEVVI to be commercially available in the U.S. in Q1, 2026. This marks the third FDA approval in rare disease for UCB in less than three years. The KYGEVVI approval is supported by safety and efficacy data from one Phase II clinical study (Trial 1, (NCT03845712), two retrospective chart review studies (Study 1 and Study 2, NCT03701568 and NCT05017818 respectively), and an expanded access use program (NCT06590493).

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/fda-approves-first-treatment-for-rare-thymidine-kinase-2-deficiency/?_hsenc=p2ANqtz-_oXgadzwzE4QwMJapqfPNAxumT9W46RpICC3X0Vpr-mtXdZLzshOdebEhTeUvt46bl0TUVZogkKE1UAkeLUCQbNpNFNJtU0iq-Qs_zcjSdc7z8trI&_hsmi=388714299