Le origini del cancro ai polmoni riconducibili a microambienti proinfiammatori / Lung Cancer’s Origins Traced to Proinflammatory Microenvironments

 Le origini del cancro ai polmoni riconducibili a microambienti proinfiammatori. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione.  / Lung Cancer’s Origins Traced to Proinflammatory Microenvironments. The procedure of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il cancro al polmone rimane la neoplasia maligna più letale al mondo, soprattutto perché la maggior parte dei tumori viene scoperta solo dopo essersi diffusa. Per anni, gli scienziati hanno cercato indizi molecolari che precedono la formazione del tumore, nella speranza di scoprire una finestra per un intervento precoce. In un nuovo studio, pubblicato su Cancer Cell, i ricercatori del MD Anderson hanno combinato la trascrittomica spaziale con la patologia molecolare per visualizzare come le cellule polmonari passano da sane a precancerose a maligne.

Integrando i dati di 56 campioni di tumori umani precursori ed avanzati provenienti da 25 pazienti e convalidando i risultati in ulteriori 36 lesioni di 19 pazienti, il gruppo ha costruito un atlante cellulare contenente oltre cinque milioni di cellule. Le mappe risultanti catturano l'architettura delle lesioni precoci con una chiarezza senza precedenti, mostrando con precisione dove compaiono le cellule che danno origine al cancro e quali segnali le circondano.

"Abbiamo scoperto che le cellule precoci che danno origine al cancro ai polmoni si trovano in regioni con un'infiammazione molto elevata e sono circondate da cellule proinfiammatorie", ha affermato Humam Kadara, PhD, professore di Patologia Molecolare Traslazionale presso l'MD Anderson. "Colpire l'infiammazione neutralizzando un fattore chiave chiamato IL-1B riduce queste cellule precursori del cancro ai polmoni. Il nostro lavoro apre la strada al targeting dell'infiammazione per intercettare le fasi precoci del cancro ai polmoni ed avere un impatto sulla vita dei pazienti".

Mappatura dell'infiammazione a risoluzione singola cellula

L'analisi trascrittomica spaziale ha permesso ai ricercatori di determinare non solo quali geni fossero attivi, ma anche dove fossero attivati. Nelle lesioni precursori, il gruppo ha identificato gruppi di cellule epiteliali alveolari che avevano iniziato ad acquisire caratteristiche simil-tumorali precoci. Queste cellule erano costantemente immerse in zone di intensa attività infiammatoria ricche di macrofagi, neutrofili e cellule T che esprimevano citochine come IL-1B e TNF-α.

Le regioni proinfiammatorie erano sorprendentemente più abbondanti nelle lesioni precoci rispetto ai tumori avanzati, suggerendo che l'infiammazione non è un sottoprodotto del cancro, ma una condizione precursore che ne promuove l'insorgenza. I modelli di laboratorio hanno riprodotto lo stesso schema: la soppressione della segnalazione dell'IL-1B ha ridotto il numero di cellule pre-maligne, collegando direttamente i segnali infiammatori all'inizio del tumore.

Definizione delle prime transizioni molecolari

I dati hanno anche rivelato come i programmi di espressione genica si evolvono con il progredire delle lesioni polmonari. Nelle fasi iniziali, le cellule epiteliali hanno sovraregolato i percorsi correlati alle risposte allo stress, alla segnalazione dell'interferone ed all'adesione cellulare, cambiamenti coerenti con un ambiente sottoposto a un attacco immunitario cronico. Con l'avanzare delle lesioni, le cellule hanno gradualmente attivato reti oncogeniche canoniche che coinvolgono EGFR, KRAS e p53, suggerendo che l'infiammazione possa creare le pressioni mutagene e selettive che danno origine a queste mutazioni driver.

È importante sottolineare che, anche prima della malignità conclamata, molecole di checkpoint immunitario come PD-L1 e IDO1 sono state rilevate all'interno di nicchie infiammatorie, il che implica che i primi precursori tumorali attivino già meccanismi di evasione immunitaria. Queste informazioni aiutano a spiegare perché molti tumori polmonari sono resistenti all'immunoterapia una volta insorti e perché la combinazione di agenti antinfiammatori con il blocco dei checkpoint potrebbe migliorare i risultati.

Dalla biologia spaziale all'intercettazione clinica

Il coautore senior Linghua Wang, MD, PhD, professore di Medicina Genomica e membro associato del James P. Allison Institute, ha sottolineato che la mappatura trascrittomica spaziale fornisce più di semplici immagini statiche: espone le interazioni dinamiche tra le cellule. Ricostruendo il modo in cui i segnali infiammatori modellano il microambiente nel tempo, il gruppo ha identificato bersagli molecolari che potrebbero impedire alle lesioni premaligne di trasformarsi in tumori invasivi.

La mappatura spaziale ha anche individuato biomarcatori che potrebbero orientare la stratificazione del rischio nei programmi di screening polmonare. Alcune firme geniche proinfiammatorie, in particolare un'elevata attività dell'inflammasoma IL-1B e NLRP3, erano presenti in quantità maggiori nelle lesioni che successivamente progredivano. Il rilevamento di questi marcatori nell'espettorato od in biopsie mini-invasive potrebbe aiutare ad identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di interventi antinfiammatori od immunomodulatori.

L'identificazione dell'IL-1B come nodo critico nell'inizio precoce del tumore è in linea con precedenti studi di popolazione. Nello studio CANTOS, i pazienti trattati con l'anticorpo bloccante l'IL-1B canakinumab per le malattie cardiovascolari hanno mostrato un'incidenza notevolmente inferiore di cancro al polmone, un risultato che ora trova supporto meccanicistico. Il team di Kadara ha dimostrato direttamente che la neutralizzazione dell'IL-1B nei modelli sperimentali ha ridotto il pool di cellule precursori, rafforzando il concetto che l'infiammazione cronica ed irrisolta può agire come motore oncogenico.

Implicazioni cliniche e prossimi passi

I risultati convergono su un nuovo paradigma: il cancro al polmone potrebbe essere meno un improvviso incidente genetico e più il risultato cumulativo di una segnalazione infiammatoria persistente nelle cellule epiteliali vulnerabili. Se l'infiammazione è davvero la scintilla, spegnerla precocemente potrebbe prevenirne l'innesco.

Il gruppo MD Anderson prevede futuri studi clinici per testare gli inibitori del pathway IL-1B o NF-κB come agenti chemiopreventivi in ​​soggetti ad alto rischio, come forti fumatori o pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva, in cui l'infiammazione polmonare è comune.

Lo studio fornisce inoltre una tabella di marcia per integrare la biologia spaziale nella prevenzione di precisione, combinando imaging, profilazione molecolare e modellazione computazionale per monitorare il modo in cui i tessuti evolvono verso la malignità.

ENGLISH

Lung cancer remains the world’s deadliest malignancy, largely because most tumors are discovered only after they have spread. For years, scientists have sought molecular clues that precede tumor formation, hoping to uncover a window for early intervention. In a new study, published in Cancer Cell, MD Anderson researchers combined spatial transcriptomics with molecular pathology to visualize how lung cells transition from healthy to precancerous to malignant.

By integrating data from 56 human precursor and advanced tumor samples across 25 patients and validating their results in an additional 36 lesions from 19 patients, the team built a cellular atlas containing more than five million cells. The resulting maps capture the architecture of early lesions with unprecedented clarity, showing precisely where cancer-initiating cells appear and what signals surround them.

“We find that the earliest cells that give rise to lung cancer are in regions with very high inflammation and are surrounded by proinflammatory cells,” said Humam Kadara, PhD, professor of Translational Molecular Pathology at MD Anderson. “Targeting inflammation by neutralizing a driver called IL-1B reduces these precursor cells of lung cancer. Our work paves the way for targeting inflammation to intercept the earliest stages of lung cancer and impact patient lives.”

Mapping inflammation at single-cell resolution

Spatial transcriptomic analysis allowed the researchers to determine not only which genes were active but where they were turned on. In precursor lesions, the team identified clusters of alveolar epithelial cells that had begun to acquire early tumor-like features. These cells were consistently embedded within zones of intense inflammatory activity rich in macrophages, neutrophils, and T cells expressing cytokines such as IL-1B and TNF-α.

The proinflammatory regions were strikingly more abundant in early lesions than in advanced tumors, suggesting that inflammation is not a by-product of cancer but a precursor condition that promotes its emergence. Laboratory models reproduced the same pattern: suppressing IL-1B signaling reduced the number of pre-malignant cells, directly linking inflammatory cues to tumor initiation.

Defining the earliest molecular transitions

The data also revealed how gene-expression programs evolve as lung lesions progress. In early stages, epithelial cells upregulated pathways related to stress responses, interferon signaling, and cell adhesion—changes consistent with an environment under chronic immune attack. As lesions advanced, the cells gradually activated canonical oncogenic networks involving EGFR, KRAS, and p53, suggesting that inflammation may create the mutagenic and selective pressures that give rise to these driver mutations.

Importantly, even before overt malignancy, immune-checkpoint molecules such as PD-L1 and IDO1 were detected within inflammatory niches, implying that the earliest tumor precursors already engage immune-evasion mechanisms. These insights help explain why many lung cancers are resistant to immunotherapy once established, and why combining anti-inflammatory agents with checkpoint blockade could improve outcomes.

From spatial biology to clinical interception

Co-senior author Linghua Wang, MD, PhD, professor of Genomic Medicine and associate member of the James P. Allison Institute, emphasized that spatial transcriptomic mapping provides more than static images; it exposes the dynamic interactions between cells. By reconstructing how inflammatory signals sculpt the microenvironment over time, the team has identified molecular targets that may prevent premalignant lesions from ever becoming invasive cancer.

Spatial mapping also uncovered biomarkers that could guide risk stratification in lung-screening programs. Certain proinflammatory gene signatures, particularly high IL-1B and NLRP3 inflammasome activity, were enriched in lesions that later progressed. Detecting these markers in sputum or minimally invasive biopsies might help identify patients who would benefit from anti-inflammatory or immune-modulating interventions.

The identification of IL-1B as a critical node in early tumor initiation resonates with prior population studies. In the CANTOS trial, patients receiving the IL-1B–blocking antibody canakinumab for cardiovascular disease had a markedly lower incidence of lung cancer—a finding that now gains mechanistic support. Kadara’s team directly demonstrated that neutralizing IL-1B in experimental models reduced the pool of precursor cells, reinforcing the concept that chronic, unresolved inflammation can act as an oncogenic engine.

Clinical implications and next steps

The findings converge on a new paradigm: lung cancer may be less a sudden genetic accident and more the cumulative outcome of persistent inflammatory signaling in vulnerable epithelial cells. If inflammation is indeed the spark, extinguishing it early could prevent ignition.

The MD Anderson group envisions future trials testing IL-1B or NF-κB pathway inhibitors as chemopreventive agents in high-risk individuals, such as heavy smokers or patients with chronic obstructive pulmonary disease, where lung inflammation is common.

The study also provides a roadmap for integrating spatial biology into precision prevention, combining imaging, molecular profiling, and computational modeling to track how tissues evolve toward malignancy.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/informatics/lung-cancers-origins-tracetod--proinflammatory-microenvironments/?_hsenc=p2ANqtz-9DNLVMK08Ka_xIS3TvevEpQHFKUcJzKhhoFmhNO-pb80fFWHzmKG7exgXG-hS9g4vM2_ogGNFdd4AnDcvbSG-m3X195sxpDbKndUP3P1bKCQt2dPk&_hsmi=389210197