Questo rene di maiale ha funzionato in un essere umano per 61 giorni: ecco cosa abbiamo imparato / This Pig Kidney Worked in a Human for 61 Days – Here’s What We Learned
Questo rene di maiale ha funzionato in un essere umano per 61 giorni: ecco cosa abbiamo imparato / This Pig Kidney Worked in a Human for 61 Days – Here’s What We Learned
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La carenza di reni da donatori continua a lasciare migliaia di pazienti senza possibilità di cura.
Ora, i ricercatori della Columbia University e della NYU Langone Health hanno dimostrato che un rene di maiale minimamente modificato può funzionare nel corpo umano per più di due mesi.
Lo xenotrapianto offre una nuova speranza
Negli Stati Uniti la malattia renale allo stadio terminale colpisce oltre 800.000 persone, ma solo una piccola percentuale riceve un trapianto ogni anno.
La scarsità di organi limita le possibilità di trattamento, spingendo i ricercatori ad esplorare lo xenotrapianto, ovvero il trapianto di organi da altre specie, come potenziale soluzione. I maiali geneticamente modificati sono particolarmente promettenti per la loro praticità nella riproduzione e per le dimensioni simili degli organi a quelli umani.
La maggior parte dei progressi finora è derivata da studi su primati non umani, dove i reni di maiale sopravvivono più a lungo grazie a modifiche genetiche ed ad una forte soppressione immunitaria, inclusi farmaci che bloccano la via del CD40. Tuttavia, gli studi sugli animali non possono replicare completamente le risposte immunitarie umane.
Percorso CD40
Il percorso CD40 è una via di segnalazione immunitaria che aiuta ad attivare le cellule T e B, svolgendo un ruolo chiave nel rigetto degli organi.
Alcuni gruppi hanno trapiantato reni di maiale in donatori umani recentemente deceduti per brevi periodi, da tre a sette giorni, il che fornisce solo una visione limitata di come il sistema immunitario umano reagisce nel tempo o di come il rene funziona fisiologicamente.
Per colmare queste lacune, il nuovo studio ha esteso il periodo di monitoraggio ad oltre due mesi.
Trapianto di rene e timo di maiale in un ricevente con morte cerebrale
Lo studio ha coinvolto un uomo di 57 anni dichiarato cerebralmente morto. I chirurghi hanno rimosso entrambi i reni nativi e hanno trapiantato un singolo rene di maiale knockout per α-Gal insieme al timo del maiale donatore, che era stato posizionato sotto la capsula renale. L'organo di maiale presentava una sola modificazione genetica e non sono stati utilizzati immunobloccanti avanzati della via CD40.
rene di maiale knockout α-Gal
Un rene di maiale knockout per α-Gal è un rene di maiale modificato geneticamente per rimuovere una molecola di zucchero chiamata α-Gal che scatena un attacco immunitario umano immediato.
Nel corso dello studio, il gruppo ha effettuato frequenti campionamenti, tra cui biopsie renali, analisi del sangue, sequenziamento del recettore delle cellule T, sequenziamento dell'RNA a singola cellula ed analisi istologiche dettagliate.
"Abbiamo ottenuto un numero senza precedenti di campioni di tessuti, sangue e fluidi dal ricevente, consentendoci di monitorare i cambiamenti immunologici nel tempo e di identificare modi per migliorare il successo dello xenotrapianto", ha affermato l'autore corrispondente, la Dott.ssa Megan Sykes, professoressa di medicina Michael J. Friedlander e professoressa di microbiologia, immunologia e scienze chirurgiche e direttrice del Columbia Center for Translational Immunology.
Il ricevente è rimasto stabile per 61 giorni con i farmaci immunosoppressori standard.
Il rene produceva urina immediatamente, manteneva l'equilibrio elettrolitico e poteva concentrare l'urina in risposta alla vasopressina umana.
"Uno dei compiti dei reni è trattenere le proteine nell'organismo ed impedirne il rilascio nelle urine. Con il trapianto di timo-rene, non abbiamo riscontrato alcuna complicazione", ha affermato Sykes.
Alcune funzioni ormonali non venivano mantenute, tra cui la produzione di renina, aldosterone ed eritropoietina. Anche la gestione del fosfato risultava limitata, con conseguente aumento dei livelli di fosfato.
L'attività immunitaria precoce è comparsa nel primo mese, con cellule natural killer e macrofagi presenti nel tessuto renale insieme a depositi di IgM e IgA e segni di attivazione del complemento.
Tuttavia, questi cambiamenti non hanno influenzato la funzionalità.
Il giorno 33 è stato rilevato un rigetto mediato da anticorpi, successivamente combinato con l'attività delle cellule T.
"Questi anticorpi sono diretti contro altri antigeni suini sconosciuti e ritengo che sarà molto importante identificarli per migliorare i futuri xenotrapianti", ha affermato Sykes.
Tuttavia, l'aggiunta di timo sembrava avere un effetto moderatore sulla risposta immunitaria, limitando gli attacchi ai reni.
"Le nostre analisi suggeriscono che il timo di maiale trapiantato potrebbe aver contribuito ad impedire al sistema immunitario del ricevente di attaccare il rene", ha spiegato Sykes.
L'episodio di rigetto è stato trattato con successo, ed al giorno 61 il rene mostrava minimi segni di danno e continuava a funzionare bene.
"A due mesi, il rene funzionava ancora bene, senza problemi gravi", ha affermato Sykes.
"Ciò suggerisce che un'ampia modifica genetica dell'organo del maiale donato potrebbe non essere importante quanto il controllo della risposta delle cellule T preesistenti del paziente nei riceventi che non presentano livelli elevati di anticorpi prima del trapianto", ha aggiunto.
Lo screening ha confermato l'assenza di trasmissione di virus suini.
Cosa significa questo per il futuro degli xenotrapianti
I risultati mettono in discussione l'ipotesi che lo xenotrapianto richieda una lunga serie di cambiamenti genetici prima che un organo possa funzionare nel corpo umano. Lo studio fornisce inoltre una visione dettagliata di come l'immunità umana reagisce ad uno xenotrapianto nel tempo, offrendo un punto di riferimento per la futura ricerca sullo xenotrapianto. Mostra inoltre come il rigetto possa essere identificato e gestito utilizzando strumenti già utilizzati nei trapianti umani.
Tuttavia, lo studio ha riportato solo dati su un ricevente in stato di morte cerebrale, e la fisiologia di tale condizione può influenzare gli ormoni e l'attività immunitaria, il che potrebbe influenzare il comportamento dell'innesto. Il gruppo ha anche utilizzato un'immunosoppressione intensiva, che ha innescato la riattivazione di virus umani, un rischio che richiede particolare attenzione nei riceventi viventi.
Il gruppo deve identificare gli antigeni suini sconosciuti presi di mira dai nuovi anticorpi, migliorare il controllo delle cellule T preesistenti e valutare se il blocco del complemento in una fase precoce della cascata debba essere una prassi routinaria. Saranno necessari ulteriori studi e sperimentazioni cliniche preliminari.
"Ulteriori studi sui defunti possono aiutarci a migliorare gli xenotrapianti", ha affermato Sykes. "Ma è un grande sacrificio da parte della famiglia, che alla fine dovrà decidere quando interrompere lo studio. La famiglia del ricevente in questo studio è stata molto generosa. Ciò che abbiamo imparato è stato inestimabile e ci aiuterà a far progredire la scienza degli xenotrapianti".
ENGLISH
A single-edit pig kidney functioned for 61 days in a brain-dead human recipient.
The shortage of donor kidneys continues to leave thousands of patients without treatment options.
Now, researchers at Columbia University and NYU Langone Health have shown that a minimally edited pig kidney can function in a human body for more than two months.
Xenotransplantation offers new hope
End-stage renal disease affects over 800,000 people in the US, yet only a small fraction receive a transplant each year.
Organ scarcity limits treatment, prompting researchers to explore xenotransplantation, transplanting organs from other species, as a potential solution. Gene-edited pigs are particularly promising due to their practicality for breeding, and their organs are similar in size to humans.
Most progress so far has come from work in non-human primates, where pig kidneys survive longer with gene edits and strong immune suppression, including drugs that block the CD40 pathway. However, animal studies cannot fully replicate human immune responses.
CD40 pathway
The CD40 pathway is an immune signaling route that helps activate T and B cells, playing a key role in organ rejection.
A few teams have transplanted pig kidneys into recently deceased human donors for short periods, three to seven days, which only provides a limited insight into how the human immune system reacts over time or how the kidney performs physiologically.
The new study extended the monitoring period to over two months to address these gaps.
Pig kidney and thymus transplant in a brain-dead recipient
The study involved a 57-year-old man who had been declared brain-dead. Surgeons removed both native kidneys and transplanted a single α-Gal knockout pig kidney along with the donor pig’s thymus, which had been placed under the kidney capsule. The pig organ had only a single genetic modification, and no advanced CD40-pathway immune blockers were used.
α-Gal knockout pig kidney
An α-Gal knockout pig kidney is a pig kidney engineered to remove a sugar molecule called α-Gal that triggers an immediate human immune attack.
Throughout the study, the team carried out frequent sampling, including kidney biopsies, blood analysis, T-cell receptor sequencing, single-cell RNA sequencing and detailed histology.
“We obtained an unprecedented number of tissue, blood and fluid samples from the recipient, allowing us to monitor immunological changes over time and identify ways to improve the success of xenotransplantation,” said corresponding author Dr. Megan Sykes, the Michael J. Friedlander Professor of Medicine and professor of microbiology, immunology and surgical sciences and the director of the Columbia Center for Translational Immunology.
The recipient remained stable for 61 days on standard immunosuppressive drugs.
The kidney produced urine immediately, maintained electrolyte balance and could concentrate urine in response to human vasopressin.
“One of the kidneys’ jobs is to keep proteins in the body and prevent their release into urine. With the thymo-kidney transplant, we saw no evidence of this complication,” said Sykes.
Some hormonal functions did not carry over, including renin, aldosterone and erythropoietin production. Phosphate handling was also limited, leading to high phosphate levels.
Early immune activity appeared in the first month, with natural killer cells and macrophages present in the kidney tissue along with IgM and IgA deposits and signs of complement activation.
However, these changes did not affect function.
On day 33, antibody-mediated rejection was detected, later combined with T-cell activity.
“These antibodies are directed at other unknown pig antigens, and I think it will be really important to identify them to improve future xenotransplants,” said Sykes.
However, the thymus addition seemed to have some moderating effect on immune response, restraining attacks on the kidney.
“Our analyses suggested that the transplanted pig thymus may have helped to restrain the recipient’s immune system from attacking the kidney,” Sykes explained.
The rejection episode was successfully treated, and by day 61,, the kidney showed minimal signs of injury and continued to function well.
“At two months, the kidney was still functioning fine with no major problems,” said Sykes.
“It suggests that extensive genetic editing of the donor pig organ may not be as important as controlling the response from the patient’s pre-existing T cells in recipients who do not have high levels of antibodies before the transplant,” she added.
Screening confirmed no transmission of pig viruses.
What this means for the future of xenotransplantation
The results challenge the assumption that xenotransplantation needs a long list of genetic changes before an organ can function in a human body. The study also provides a detailed view of how human immunity reacts to a xenograft over time, offering a reference point for future xenotransplantation research. It also shows how rejection can be identified and managed using tools already used in human transplantation.
However, the study only reported on one brain-dead recipient and brain-dead physiology can affect hormones and immune activity, which could shape how the graft behaves. The team also used intensive immune suppression, and this triggered reactivation of human viruses, a risk that needs close attention in living recipients.
The team needs to identify the unknown pig antigens targeted by new antibodies, improve control of pre-existing T cells and assess whether blocking complement earlier in the cascade should be routine. More work and early clinical trials will be needed.
“Additional studies in decedents can help us improve xenotransplants,” said Sykes. “But it is a big sacrifice on the part of the family, and they must ultimately decide when the study stops. The family of the recipient in this study was very generous. What we’ve learned has been invaluable and will help us advance the science of xenotransplantation.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/this-pig-kidney-worked-in-a-human-for-61-days-heres-what-we-learned-407279
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