Alla scoperta dei farmaci per il dolore cronico: raccogliere la sfida / Discovering Drugs for Chronic Pain: Rising to the Challenge
Alla scoperta dei farmaci per il dolore cronico: raccogliere la sfida / Discovering Drugs for Chronic Pain: Rising to the Challenge
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La scoperta di nuovi farmaci è un processo lungo e costoso; tuttavia, la modellazione computazionale e l'intelligenza artificiale offrono ora opportunità senza precedenti per una scoperta più rapida. Un campo che necessita ancora urgentemente di nuovi trattamenti, tuttavia, è il dolore cronico.
Si stima che il dolore cronico, definito come dolore persistente per più di tre mesi, colpisca quasi un terzo della popolazione mondiale. Porta ad una riduzione della qualità della vita, disabilità e comorbilità psicologiche come depressione ed ansia, con conseguenti gravi ripercussioni economiche, sanitarie e sociali.
Gli attuali trattamenti mirano a bloccare il segnale del dolore a tutti i livelli di trasmissione dalla periferia all'area della corteccia somatosensoriale primaria del cervello, dove viene percepito il dolore. Molti farmaci per il dolore cronico hanno un meccanismo d'azione non specifico, deprimendo il sistema nervoso centrale e causando effetti collaterali come riduzione della mobilità e compromissione della memoria.
Sebbene gli oppioidi siano efficaci per alleviare il dolore cronico, il loro utilizzo ha un costo umano. La mortalità associata agli oppioidi è quadruplicata dall'inizio del secolo, con effetti collaterali negativi tra cui tolleranza, dipendenza ed aumento della sensibilità al dolore.
Considerata l'efficacia limitata ed il tema comune degli effetti collaterali avversi, permane una significativa esigenza clinica insoddisfatta di trattamenti efficaci per il dolore cronico.
Il Dott. Christopher L. Robinson, medico e scienziato specializzato in medicina rigenerativa e del dolore presso la Johns Hopkins University School of Medicine, ha spiegato perché la scoperta e lo sviluppo di farmaci per il dolore cronico siano così impegnativi: "Il dolore non è un singolo bersaglio o difetto. Esistono numerose vie di segnalazione del dolore, recettori e cause sottostanti il dolore. Alcune di queste sono coinvolte in altri processi critici, quindi inibirne una può portare a effetti indesiderati, ma non significa che non ci stiamo provando".
Affrontando anche la sfida del trattamento del dolore cronico, David Bennett, professore di neurologia e neurobiologia, e Steven Middleton, ricercatore post-dottorato, entrambi presso l'Università di Oxford, hanno aggiunto: "Il dolore cronico è una condizione molto eterogenea che probabilmente riflette molteplici meccanismi in gioco, e non tutti i farmaci sono efficaci per tutti i tipi di dolore cronico. Ecco perché un'analisi dettagliata del fenotipo dei pazienti durante il reclutamento per gli studi clinici è davvero importante".
"Il sollievo dal dolore può coinvolgere il sistema di ricompensa, quindi sviluppare analgesici nuovi ed efficaci che non abbiano effetti collaterali, come la dipendenza, diventa una sfida ulteriore", hanno continuato.
Nonostante queste sfide significative, gli scienziati di tutto il mondo stanno esplorando nuovi meccanismi ed obiettivi per alleviare il dolore.
Alternative non oppioidi
Molti trattamenti emergenti si concentrano sulla modulazione dei recettori oppioidi per ottenere lo stesso sollievo dal dolore degli oppioidi senza gli effetti collaterali avversi. Una di queste aree di ricerca esplora l'attivazione di diversi recettori oppioidi, in particolare il recettore delta-oppioide (DOR), in contrapposizione al recettore oppioide principale, mu. Il DOR è ampiamente distribuito nelle aree di elaborazione del dolore, ma è presente anche nell'amigdala, responsabile dell'elaborazione emotiva, quindi potrebbe modulare l'associazione emotiva del dolore.
Molecole come la chinasi LIM, RSG4 e GPCR mirano tutte ad aumentare l'espressione di DOR e sono in fase di sperimentazione preclinica od in fase di studio. Il meccanismo d'azione di RSG4 consiste nel prolungare gli effetti analgesici naturali degli oppioidi endogeni, eliminando la necessità di fonti esogene ed i relativi effetti collaterali indesiderati. Un'altra molecola che potenzia gli oppioidi endogeni naturali è il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), che aumenta i neutrofili locali, portando ad una maggiore secrezione di oppioidi endogeni per il sollievo dal dolore.
Inibitori dei canali del sodio
Robinson, Bennett e Middleton, tutti esperti in questo campo, ritengono che gli inibitori selettivi dei canali del sodio, come il farmaco Suzetrigina recentemente approvato dalla FDA, rappresentino lo sviluppo più significativo nella scoperta di farmaci antidolorifici degli ultimi tempi. Nel sistema nervoso centrale (SNC), i canali del sodio sono essenziali per l'eccitabilità neuronale e la trasmissione del segnale. Alcuni sottotipi di canali del sodio (ad esempio, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9) svolgono ruoli specifici nella trasmissione del segnale del dolore, offrendo potenziali opzioni di bersaglio farmacologico. La Suzetrigina, un bloccante dei canali Nav1.8, è il primo farmaco non oppioide per il dolore acuto da moderato a grave ad essere approvato negli ultimi decenni e sono in corso studi per valutarne l'uso nel dolore cronico.
Terapia genica
Un approccio alternativo nei trattamenti emergenti del dolore è la terapia genica. Negli studi preclinici, i vettori di DNA hanno dimostrato di inibire con successo l'elastasi leucocitaria per ridurre il dolore neuropatico nei topi. Due trattamenti in fase di sviluppo hanno anche mostrato effetti benefici per altre malattie, offrendo la possibilità di una duplice terapia. Sebbene queste terapie in fase iniziale richiedano ulteriori studi preclinici e studi sull'uomo per valutarne la sicurezza e l'efficacia, offrono nuove strade per lo sviluppo del trattamento del dolore cronico.
Geni correlati al dolore
La recente scoperta, da parte del laboratorio di Bennett, di un gene correlato al dolore ( SLC45A4 ) svela un nuovo bersaglio terapeutico ed un nuovo percorso terapeutico nel dolore cronico. I loro studi preclinici indicano un ruolo delle poliammine nel dolore cronico, mentre gli studi clinici mostrano livelli aumentati di poliammine nell'artrite reumatoide e nell'infiammazione.
Ottimisti sul futuro, Bennett e Middleton hanno osservato: "Se la nostra ricerca futura continuerà a supportare la regolazione di SLC45A4 e delle poliammine come target farmacologici chiave, allora è possibile che un giorno i pazienti che soffrono di dolore cronico possano vedere questi nuovi farmaci nelle cliniche, ma prima dobbiamo superare molti ostacoli".
Recettori dei cannabinoidi
Per la prima volta, gli scienziati hanno progettato un composto che si lega al recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1), provocando analgesia senza gli effetti psicoattivi indesiderati. Utilizzando la modellazione computazionale 3D per identificare una nuova tasca criptica (un'area di legame nel recettore che appare transitoriamente), i ricercatori della Stanford University e della Washington University hanno quindi progettato razionalmente un composto che si lega selettivamente e non innesca effetti secondari indesiderati nel SNC. "Il farmaco che abbiamo progettato qui è molto promettente; riduce la dipendenza dagli oppioidi per il dolore cronico ed offre un'alternativa non assuefacente", ha osservato Vipin Rangari, scienziato della Washington University School of Medicine ed autore principale dello studio.
Individuare nuove vie del dolore
I ricercatori dell'Università di Aberdeen hanno recentemente scoperto un nuovo percorso del dolore per contrastare il dolore cronico. Questo percorso si basa sul concetto di dolore sng (termine taiwanese per indicare il dolore correlato all'accumulo di acido muscolare) ed è correlato a quantità eccessive di rilascio di glutammato nei muscoli, che porta all'attivazione permanente dei nervi del dolore. Le loro scoperte pongono l'attenzione su ASIC3 come nuovo bersaglio farmacologico per il dolore cronico associato all'acidosi tissutale, comune in condizioni come l'artrite reumatoide , l'indolenzimento muscolare ad insorgenza ritardata e la fibromialgia .
Psichedelici
Dopo i successi ottenuti con le sostanze psichedeliche nel trattamento della depressione e dell'ansia, ora se ne sta studiando l'impiego nel dolore cronico. Si tratta di un'area di interesse emergente e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se questa classe di farmaci possa essere utile nel trattamento del dolore cronico.
Molti trattamenti per il dolore cronico agiscono sui sintomi. Come si può trattare la causa principale di un problema così complesso? Robinson ritiene che la risposta possa risiedere nella medicina rigenerativa e nei trattamenti basati sulle cellule staminali: "Ora siamo in grado di coltivare tessuti e organi in laboratorio ed, in un prossimo futuro, un giorno saremo in grado di far ricrescere la cartilagine dalle nostre stesse cellule utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC), da non confondere con le cellule staminali embrionali. Quindi, siamo noi a curarci attraverso la bellezza della scienza basata sulle IPSC".
Sfruttare tecnologie innovative nella gestione del dolore cronico e nella scoperta di farmaci
Poiché le nuove opzioni terapeutiche per il dolore cronico sono scarse ed ancora in fase di sviluppo, gli scienziati si sono rivolti a tecnologie innovative come la realtà virtuale (VR), le tecnologie mediche indossabili e l'intelligenza artificiale.
La realtà virtuale distrae il paziente dalla percezione del dolore e facilita la rielaborazione neurale, ovvero la rieducazione del cervello a interpretare il dolore in modo diverso. Gli studi sulla realtà virtuale nel dolore lombare cronico dimostrano una riduzione del dolore, mentre la ricerca sulla tecnologia medica indossabile rivela una riduzione della depressione e dell'uso di oppioidi. Tale tecnologia indossabile fornisce inoltre ai medici informazioni sui dati fisiologici giornalieri nel dolore cronico, aiutandoli a comprendere la condizione.
La capacità unica dell'intelligenza artificiale di interrogare grandi volumi di dati sta accelerando la scoperta di farmaci in termini di identificazione del bersaglio, screening virtuale, scoperta di biomarcatori, identificazione del riutilizzo dei farmaci e previsione delle proprietà farmacocinetiche e della tossicità. "[…] la scoperta di farmaci a piccole molecole è un'impresa di per sé, ma la modellazione dei farmaci basata sull'intelligenza artificiale sta accelerando i processi restringendo i risultati", ha spiegato Robinson.
Tuttavia, l'intelligenza artificiale deve affrontare sfide quali la scarsità di dati, opzioni di formazione limitate, mancanza di standardizzazione ed un elevato fabbisogno di risorse. Nonostante ciò, il rapido progresso dell'intelligenza artificiale offre la speranza di una più rapida scoperta di farmaci e di un netto vantaggio per la ricerca sanitaria in futuro.
L'utilizzo della modellazione computazionale per identificare sacche criptiche offre un metodo innovativo per scoprire bersagli terapeutici che altrimenti sarebbero rimasti nascosti. Le applicazioni di scoperta di farmaci assistite da computer possono ridurre significativamente il numero di molecole candidate da valutare, accelerando così il processo.
“[…] gli entusiasmanti progressi nella scoperta di farmaci includono rapidi progressi nella biologia strutturale, in particolare nella crioEM. Le strutture bersaglio della crioEM possono essere utilizzate per sintonizzare e scoprire razionalmente molecole efficaci nel loro scopo terapeutico, evitando al contempo effetti collaterali o fuori bersaglio”, ha spiegato Evan O'Brien, professore associato presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Inoltre, gli approcci di screening di nuova generazione stanno rapidamente sostituendo gli screening di librerie 'convenzionali'. Librerie 'con codice a barre' ultra-grandi di piccole molecole consentono la rapida scoperta di nuovi composti guida, e gli approcci di docking computazionale (sfruttando ancora una volta i progressi sperimentali nella crioEM di cui sopra) consentono ai computer di effettuare la scoperta ad alto rendimento per noi”.
L'apprendimento automatico può anche essere abbinato alla profilazione proteomica, scarsi progressi nel dolore cronico, la ricerca, supportata dalle innovazioni tecnologiche, ha aperto una nuova era nella scoperta di farmaci, rivelando nuovi meccanismi, bersagli terapeutici e composti. Si spera che queste scoperte portino presto a trattamenti per milioni di persone affette da dolore cronico in tutto il mondo.
ENGLISH
Chronic pain drug discovery is entering a new era beyond opioids and symptom control.
Drug discovery is a lengthy and expensive process; however, computational modeling and AI now offer unprecedented opportunities for faster discovery. A field still in urgent need of new treatments, however, is chronic pain.
Chronic pain, defined as pain persisting for more than three months, is estimated to affect almost one-third of the global population. It leads to reduced quality of life, disability and psychological comorbidities such as depression and anxiety, while having major economic, healthcare system and societal impacts.
Current treatments aim to block the pain signal at all levels of transmission from the periphery to the primary somatosensory cortex area of the brain, where pain is perceived.1 Many chronic pain medications have an unspecific mechanism of action, depressing the central nervous system to cause side effects such as reduced mobility and impaired memory.
While opioids are effective for chronic pain relief, there is a human cost to their use. Opioid associated mortality has quadrupled since the turn of the century, with adverse side effects including tolerance, addiction and increased pain sensitivity.
With limited efficacy and a common theme of adverse side effects, there remains a significant unmet clinical need for effective treatments for chronic pain.
Dr. Christopher L. Robinson, a regenerative and pain physician-scientist at The Johns Hopkins University School of Medicine, explained why drug discovery and development for chronic pain is so challenging: “Pain is not just a single target or defect. There are numerous pain signaling pathways, receptors and underlying causes of pain. Some of the aforementioned are involved in other critical processes, so inhibiting one of them can lead to off-target effects, but does not mean we are not trying.”
Also addressing the challenge of chronic pain treatment, David Bennett, a professor of neurology and neurobiology, and Steven Middleton, a postdoctoral researcher, both at the University of Oxford, added: “Chronic pain is a very heterogeneous condition likely reflecting multiple mechanisms at play, and not all drugs will work for all types of chronic pain. That's why detailed patient phenotyping when recruiting for clinical trials is really important.”
“Pain-relief can engage the reward system, so it is then an added challenge to develop new and effective analgesics that have no side effects, such as addiction,” they continued.
Despite these significant challenges, scientists worldwide are exploring new mechanisms and targets for pain relief.
Non-opioid alternatives
Many emerging treatments focus on modulating opioid receptors to achieve the same pain relief as opioids without the adverse side effects. One such area of research explores the activation of different opioid receptors, specifically the delta-opioid receptor (DOR), as opposed to the main opioid receptor, mu. DOR is widely distributed across pain-processing areas, but is also present in the amygdala, which is responsible for emotional processing, so it may modulate the emotional association of pain.
Molecules such as LIM Kinase, RSG4 and GPCRs all aim to increase expression of DOR and are either in preclinical trials or under investigation. The mechanism of action of RSG4 is to prolong the natural analgesic effects of endogenous opioids, removing the need for exogenous sources and their unwanted side effects. Another molecule that enhances naturally occurring endogenous opioids is granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), which increases local neutrophils, leading to a greater secretion of endogenous opioids for pain relief.
Sodium channel inhibitors
Robinson, Bennett and Middleton, all experts in this field, believe that selective sodium channel inhibitors, such as the recently FDA-approved drug Suzetrigine, are the most significant development in pain drug discovery in recent times. In the central nervous system (CNS), sodium channels are essential for neuronal excitability and signal transmission. Certain subtypes of sodium channels (e.g., Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9) have specific roles in pain signal transmission, offering potential drug target options. Suzetrigine, a Nav1.8 channel blocker, is the first non-opioid drug for moderate to severe acute pain to be approved in decades, and studies are ongoing to assess its use in chronic pain.
Gene therapy
An alternative approach in emerging pain treatments is gene therapy. In preclinical trials, DNA vectors have shown success inhibiting leukocyte elastase to reduce neuropathic pain in mice. Two treatments in development have also exhibited beneficial effects for other diseases, offering the possibility of dual therapy. Although these early-stage therapies require further preclinical trials and human studies to assess safety and efficacy, they offer new avenues for chronic pain treatment development.
Pain-related genes
The recent discovery from Bennett’s laboratory of a pain-related gene (SLC45A4) unveils a new therapeutic target and pathway in chronic pain. Their preclinical studies indicate a role for polyamines in chronic pain, while clinical studies show increased levels of polyamines in rheumatoid arthritis and inflammation.
Optimistic about the future, Bennett and Middleton remarked, “If our future research continues to support SLC45A4 and polyamine regulation as a key drug target, then it is possible patients suffering from chronic pain may one day see these new drugs in clinics, but we have many hurdles to tackle first.”
Cannabinoid receptors
For the first time, scientists have designed a compound that binds to cannabinoid receptor type 1 (CB1), eliciting analgesia without the unwanted psychoactive effects. Using 3D computational modeling to identify a novel cryptic pocket (a binding area in the receptor that appears transiently), the researchers from Stanford University and Washington University then rationally designed a compound to bind selectively and not trigger unwanted secondary effects in the CNS. “The drug we designed here holds a great promise; it reduces dependency on opioids for chronic pain and offers a non-addictive alternative,” remarked Vipin Rangari, a scientist at Washington University School of Medicine and lead author of the paper.
Targeting novel pain pathways
Researchers at the University of Aberdeen recently discovered a new pain pathway for targeting chronic pain. This pathway centers around the concept of sng pain (the Taiwanese term for soreness related to muscle acid buildup) and is related to excessive amounts of glutamate release in muscles, leading to permanent activation of pain nerves. Their findings put a spotlight on ASIC3 as a new drug target for tissue acidosis-associated chronic pain, which is common in conditions such as rheumatoid arthritis, delayed onset muscle soreness and fibromyalgia.
Psychedelics
Following successful trials of psychedelics for the treatment of depression and anxiety, they are now under investigation for use in chronic pain. This is an emerging area of interest, and more research is needed to determine if this class of drugs could be beneficial in chronic pain.
Many chronic pain treatments target symptoms. How can the root cause of such a complex problem be treated? Robinson believes the answer may lie in regenerative medicine and stem cell-based treatments: “We are now able to grow tissues and organs in the lab, and in the near future, we will one day regrow your own cartilage from your own cells by utilizing induced pluripotent stem cells (IPSCs), not to be confused with embryonic stem cells. So, it is you curing you via the beauty of IPSCs-based science.”
Harnessing innovative technologies in chronic pain management and drug discovery
With new treatment options for chronic pain scarce and still under development, scientists have turned to innovative technologies such as virtual reality (VR), wearable medical technologies and AI.
Virtual reality distracts the patient from the perception of pain and facilitates neural reprocessing or retraining the brain to interpret pain differently. VR studies in chronic lower back pain demonstrate pain reduction, whereas wearable medical technology research reveals reduced depression and opioid use. Such wearable technology also gives clinicians insight into daily physiological data readouts in chronic pain, aiding their understanding of the condition.
The unique ability of AI to interrogate large volumes of data is accelerating drug discovery in terms of target identification, virtual screening, biomarker discovery, drug repurposing identification and prediction of pharmacokinetic properties and toxicity. “[…] small molecule drug discovery is a feat in itself, but AI-driven drug modelling is expediting the processes by narrowing down the hits,” explained Robinson.
However, AI faces challenges of data scarcity, limited training options, a lack of standardization and intense resource requirements. Despite these, AI’s rapid advancement offers hope of faster drug discovery and a net benefit for health research in the future.
Using computational modeling to identify cryptic pockets offers a novel method for discovering therapeutic targets that would have otherwise remained hidden. Computer-aided drug discovery applications can significantly reduce the number of candidate molecules to evaluate, therefore expediting the process.
“[…] exciting advancements in drug discovery include rapid advancements in structural biology, specifically cryoEM. Target structures from cryoEM can be used to rationally tune and discover molecules that are effective in their therapeutic purpose while avoiding off-target or side effects,” explained Evan O’Brien, an assistant professor at The Johns Hopkins University School of Medicine. “Further, next-gen screening approaches are rapidly replacing ‘conventional’ library screenings. Ultra-large ‘barcoded’ libraries of small molecules allow for fast discovery of new lead compounds, and computational docking approaches (again leveraging the above experimental advances in cryoEM) allow for computers to do the high-throughput discovery for us.”
Machine learning can also be coupled with proteomic profiling, enabling the identification of protein biomarkers in chronic pain. After decades of little progress in chronic pain, research aided by technological innovations enabling a new era of drug discovery, revealing new mechanisms, therapeutic targets and compounds. It is hoped these breakthroughs will soon lead to treatments for millions of chronic pain sufferers worldwide.
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/articles/discovering-drugs-for-chronic-pain-rising-to-the-challenge-408141
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