Come la neuroimmunologia sta ridefinendo l'invecchiamento e la riparazione del cervello / How Neuroimmunology Is Redefining Brain Aging and Repair
Come la neuroimmunologia sta ridefinendo l'invecchiamento e la riparazione del cervello / How Neuroimmunology Is Redefining Brain Aging and Repair
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
L'interdipendenza tra cervello e sistema immunitario è essenziale per la salute cerebrale per tutta la vita. Questo articolo esplora come la comprensione dell'ecosistema cervello - sistema immunitario fornisca informazioni sui meccanismi molecolari alla base dell'invecchiamento cerebrale, facilitando la ricerca sulle immunoterapie per le malattie neurodegenerative.
Le cellule immunitarie residenti nel cervello contro le cellule immunitarie infiltranti
La microglia è una cellula immunitaria che risiede nel sistema nervoso centrale (SNC), costantemente attiva nella rilevazione e nella risposta a patogeni e danni. Si è a lungo ritenuto che queste cellule immunitarie fossero sufficienti per la protezione del SNC, ma la Professoressa Michal Schwartz ed il suo gruppo del Weizmann Institute of Science sono stati i primi a dimostrare che anche i macrofagi derivati dai monociti sono necessari per supportare la riparazione in caso di gravi lesioni del SNC.
"Questa serie di risultati è stata inizialmente accolta con un alto grado di scetticismo", ha dichiarato Schwartz a Technology Networks. "Il settore si è ora evoluto, riconoscendo il ruolo dei macrofagi reclutati dal circolo sanguigno".
"Per decenni si è pensato che il cervello fosse completamente isolato dal sistema immunitario", ha affermato Schwartz. Tuttavia, il suo gruppo è stato il primo a dimostrare che "una sana plasticità cerebrale, inclusa la neurogenesi, le prestazioni cognitive e la capacità di affrontare lo stress, dipende strettamente dal sistema immunitario".
Oltre ai macrofagi, anche i linfociti T derivati dal midollo osseo sono fondamentali per la funzionalità, la protezione e la riparazione del cervello. I linfociti T che riconoscono gli autoantigeni cerebrali sono fondamentali per l'autoimmunità protettiva, che contribuisce a riparare e mantenere l'integrità dei tessuti.
Le cellule immunitarie periferiche risiedono in nicchie specializzate ai margini del cervello, dove possono influenzare a distanza le funzioni cerebrali senza interferire con le reti neuronali.
"Un'efficace comunicazione tra il sistema nervoso centrale ed il sistema immunitario è essenziale per il funzionamento cerebrale durante tutta la vita e dipende dall'integrità di entrambi i sistemi", ha affermato Schwartz. "Quando questo equilibrio si perde, i due sistemi entrano in un circolo vizioso, aggravando la disfunzione".
Il sistema nervoso simpatico autonomo collega il cervello al sistema immunitario sistemico attraverso l'attivazione della milza, del midollo osseo e di altri organi immunitari. La segnalazione dal cervello al sistema immunitario può avvenire anche tramite mediatori solubili presenti nel flusso sanguigno o nel liquido cerebrospinale.
"L'asse intestino-cervello rappresenta un'altra via fondamentale della comunicazione immunitaria-neurale", ha spiegato Schwartz.
I batteri nell'intestino producono metaboliti, tra cui acidi grassi a catena corta, che possono attivare il sistema immunitario ed il sistema nervoso autonomo, influenzando indirettamente il cervello.
Quando l' equilibrio batterico intestinale viene alterato, una risposta infiammatoria locale può trasformarsi in infiammazione periferica quando i mediatori infiammatori entrano nella circolazione sistemica. L'integrità della barriera emato - encefalica è influenzata dall'infiammazione periferica, che consente alle cellule immunitarie ed ai mediatori infiammatori di accedere al sistema nervoso centrale. Anche le citochine proinfiammatorie periferiche possono attivare la microglia.
La connessione immunitaria intestino-cervello funziona anche al contrario: quando il sistema nervoso centrale è leso o danneggiato, la microglia residente si attiva, innescando un processo che porta al reclutamento di cellule immunitarie periferiche. Queste cellule producono citochine proinfiammatorie, che possono raggiungere la barriera intestinale e scatenare l'infiammazione intestinale.
Il collegamento cervello - sistema immunitario nell'invecchiamento
Quando si pensava ancora che il cervello fosse isolato dal sistema immunitario, si pensava che l'invecchiamento cerebrale fosse cerebrale. Tuttavia, ora che sappiamo che il sistema immunitario è fondamentale per il funzionamento del cervello, "è chiaro che l'invecchiamento immunitario accelera l'invecchiamento cerebrale", ha affermato Schwartz.
"Sebbene l'invecchiamento del sistema immunitario non sia la causa principale delle malattie neurodegenerative, l'invecchiamento o la disfunzione immunitaria possono sicuramente fungere da catalizzatore dell'esacerbazione della malattia", ha continuato.
Schwartz ed il suo gruppo hanno scoperto che l'invecchiamento cerebrale è correlato ad una disfunzione dell'interfaccia cervello-immunitaria. "In particolare, abbiamo identificato un programma di risposta all'IFN-I nel plesso coroideo che invecchia", ha affermato.
Il plesso coroideo è un'interfaccia tra il cervello ed il sistema circolatorio, dove risiedono i linfociti T. Durante l'invecchiamento, la segnalazione cerebrale attiva la segnalazione dell'interferone di tipo 1 a livello del plesso coroideo per mitigare l'infiammazione cerebrale. Tuttavia, "la sua espressione persistente diventa dannosa per la plasticità cerebrale, in parte compromettendo la capacità della microglia di far fronte alle condizioni infiammatorie", ha affermato Schwartz.
Nel morbo di Alzheimer (MA), "l'esposizione cronica a condizioni minacciose provoca l'esaurimento della microglia e persino la senescenza, che porta ad un'infiammazione cerebrale locale, favorendo la progressione della malattia", ha spiegato Schwartz.
Quando la microglia non funziona in modo ottimale, i macrofagi circolanti sono essenziali per supportare il cervello. Questi macrofagi possono risolvere l'infiammazione e rimuovere le proteine associate al danno. Tuttavia, il loro reclutamento spontaneo non è sufficiente per far fronte alla malattia. Il potenziamento del reclutamento dei macrofagi circolanti rappresenta una delle principali linee di ricerca nel trattamento dell'AD.
Immunoterapia per l'Alzheimer
L'Alzheimer è caratterizzato dall'accumulo di proteine amiloidi e tau mal ripiegate, che rappresentano il bersaglio primario delle terapie. Gli individui che presentano aggregazione di amiloide e tau possono rimanere asintomatici per oltre un decennio ed, una volta che la malattia diventa sintomatica, l'infiammazione cerebrale locale diventa la forza trainante della progressione della malattia.
Per risolvere l'infiammazione locale, è essenziale il reclutamento di macrofagi derivati dai monociti e di cellule T regolatrici dalla periferia.
"Dato che l'invecchiamento è un importante fattore di rischio per l'AD, abbiamo proposto che potenziare la risposta immunitaria potrebbe ripristinare la sua capacità di supportare e proteggere il cervello", ha spiegato Schwartz.
Il processo mediante il quale i macrofagi e le cellule T si concentrano sull'infiammazione può essere migliorato potenziando l'autoimmunità protettiva o riducendo l'esaurimento immunitario sistemico.
"Uno di questi approcci prevede il blocco dei checkpoint immunitari inibitori, come l'asse PD-1/PD-L1", ha affermato Schwartz. "In particolare, la somministrazione sistemica di anticorpi bloccanti PD-L1, somministrati ad intermittenza, innesca una cascata di eventi immunologici, che iniziano all'esterno del cervello e culminano al suo interno".
"Questo trattamento ha portato ad una riduzione dell'infiammazione cerebrale locale come effetto primario in diversi modelli murini di neurodegenerazione, tra cui amiloidosi, taupatia, morbo di Parkinson e morbo di Huntington", ha affermato. "Questo è stato successivamente seguito da miglioramenti in diversi marcatori patologici cerebrali che contribuiscono al declino funzionale".
Il futuro della ricerca
Al convegno annuale della Society for Neuroscience del 2025, Schwartz terrà una conferenza in cui descriverà anche il suo percorso scientifico personale, esplorando come ha lavorato per sfidare un dogma scientifico di lunga data. "Quando ho avviato il mio laboratorio come nuova ricercatrice principale, la convinzione prevalente era che il cervello fosse completamente isolato dal sistema immunitario", ha affermato. "Eppure ho scelto di mettere in discussione questa visione perché non mi sembrava logico che un organo vitale come il cervello si fosse evoluto fino a perdere la capacità di ricevere assistenza dal meccanismo di riparazione dell'organismo, il sistema immunitario".
“La perseveranza, la resilienza ed i fatti, anziché le parole, hanno alla fine rivoluzionato il settore, al punto che la domanda attuale non è più se, ma come, sfruttare il sistema immunitario per aiutare il cervello.”
ENGLISH
Understanding the brain–immune ecosystem in aging reveals targets for Alzheimer’s immunotherapy.
The interdependence between the brain and the immune system is essential for lifelong brain health. This article explores how understanding the brain–immune ecosystem brings insights to the molecular mechanisms behind brain aging, facilitating research into immunotherapies for neurodegenerative diseases.
The brain’s resident immune cells vs infiltrating immune cells
Microglia are immune cells that reside in the central nervous system (CNS), constantly sensing and responding to pathogens and damage. It was long believed that these immune cells were sufficient for CNS protection, but Professor Michal Schwartz and her team from the Weizmann Institute of Science were the first to demonstrate that monocyte-derived macrophages are also needed to support repair in cases of severe CNS injury.
“This series of findings was initially greeted with a high degree of skepticism,” Schwartz told Technology Networks. “The field has now developed to acknowledge the role of macrophages recruited from the circulation.”
“For decades, the brain was thought to be completely isolated from the immune system,” Schwartz said. However, her team were the first to demonstrate that “healthy brain plasticity, including neurogenesis, cognitive performance and the ability to cope with stress, is tightly dependent on the immune system.”
Alongside macrophages, bone marrow-derived T cells are also critical for brain function, protection and repair. T cells that recognize brain self-antigens are key for protective autoimmunity, which helps to repair and maintain tissue integrity.
Peripheral immune cells reside in specialized niches at the brain’s borders, where they can remotely influence brain function without interfering with neuronal networks.
“Effective CNS–immune cross-talk is essential for lifelong brain function, and depends on the integrity of both systems,” said Schwartz. “When this balance is lost, the two systems enter into a feed-forward loop, exacerbating dysfunction.”
The autonomic sympathetic nervous system links the brain to the systemic immune system through the activation of the spleen, bone marrow and other immune organs. Signaling from the brain to the immune system may also occur via soluble mediators in the bloodstream or cerebrospinal fluid.
“The gut–brain axis represents another key route of immune–neural communication,” Schwartz explained.
Bacteria in the gut produce metabolites, including short-chain fatty acids, which can activate the immune system and autonomic nervous system to influence the brain indirectly.
When the balance of bacteria in the gut is disrupted, a local inflammatory response can escalate into peripheral inflammation when inflammatory mediators enter systemic circulation. The integrity of the blood–brain barrier is influenced by peripheral inflammation, which allows immune cells and inflammatory mediators into the central nervous system. Proinflammatory cytokines from the periphery can also activate microglia.
The gut-brain immune connection also works in reverse – when the CNS is injured or damaged, the resident microglia are activated, initiating a process resulting in the recruitment of peripheral immune cells. These cells produce proinflammatory cytokines, which can reach the intestinal barrier and evoke gut inflammation.
The brain–immune connection in aging
When the brain was still thought to be isolated from the immune system, aging of the brain was thought to be brain-centric. However, now we know that the immune system is critical for brain function, “it is clear that immune aging accelerates brain aging,” said Schwartz.
“While aging of the immune system is not the primary cause of neurodegenerative diseases, immune aging or dysfunction can definitely serve as a catalyst of disease exacerbation,” she continued.
Schwartz and her team discovered that brain aging is related to brain-immune interface dysfunction. “Specifically, we identified an IFN-I response program in the aging choroid plexus,” she said.
The choroid plexus is an interface between the brain and the circulation, where T cells reside. During aging, brain-derived signaling activates type 1 interferon signaling at the choroid plexus to mitigate inflammation in the brain. However, “its persistent expression becomes detrimental to brain plasticity, in part by impairing the ability of microglia to cope with inflammatory conditions,” said Schwartz.
In Alzheimer’s disease (AD), “chronic exposure to threatening conditions results in microglial exhaustion and even senescence, which leads to a local brain inflammation, driving disease progression,” Schwartz explained.
When microglia are not functioning optimally, macrophages from the circulation are essential for supporting the brain. These macrophages can resolve inflammation and remove damage-associated proteins. However, their spontaneous recruitment is not sufficient to cope with the disease. Enhancing the recruitment of circulating macrophages forms an avenue of research in AD treatment.
Immunotherapy for Alzheimer’s
AD is characterized by the buildup of misfolded amyloid and tau proteins, which have been the primary target for therapeutics. Individuals exhibiting amyloid and tau aggregation can remain asymptomatic for more than a decade, and once the disease becomes symptomatic, local brain inflammation becomes a driving force of disease progression.
To resolve local inflammation, recruitment of monocyte-derived macrophages and regulatory T cells from the periphery is essential.
“Since aging is a major risk factor for AD, we proposed that boosting the immune response might restore its ability to support and protect the brain,” Schwartz explained.
The process by which macrophages and T cells home in on inflammation can be enhanced by boosting protective autoimmunity or by reducing systemic immune exhaustion.
“One such approach involves blocking inhibitory immune checkpoint pathways, such as the PD-1/PD-L1 axis,” said Schwartz. “Specifically, systemic administration of PD-L1 blocking antibody, administered intermittently, triggers a cascade of immunological events, beginning outside the brain and culminating within it.”
“This treatment led to a reduction in local brain inflammation as the primary effect in multiple mouse models of neurodegeneration, including amyloidosis, tauopathy, Parkinson’s disease and Huntington’s disease,” she said. “This was subsequently followed by improvements in several pathological markers within the brain that contribute to functional decline.”
The future of research
At the Society for Neuroscience annual meeting 2025, Schwartz will give a lecture in which she will also describe her personal scientific journey, exploring how she has worked to challenge a long-held scientific dogma. “When I started my lab as a new principal investigator, the prevailing belief was that the brain is completely isolated from the immune system,” she said. “Yet I chose to challenge this view because it did not make sense to me that an organ as vital as the brain would have evolved to lose the ability to receive assistance from the body’s own repair mechanism, the immune system.”
“Persistence, resilience and facts rather than words, eventually revolutionized the field, to the extent that the current question is no longer whether, but how, to harness the immune system to help the brain.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/articles/how-neuroimmunology-is-redefining-brain-aging-and-repair-406947
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