E se la concentrazione derivasse dal calmare il cervello? / What If Focus Comes From Quieting the Brain
E se la concentrazione derivasse dal calmare il cervello? / What If Focus Comes From Quieting the Brain
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I disturbi dell'attenzione come l'ADHD comportano un'alterazione della nostra capacità di separare il segnale dal rumore. Il cervello è costantemente bombardato da informazioni e la concentrazione dipende dalla sua capacità di filtrare le distrazioni e individuare ciò che conta. I farmaci stimolanti migliorano l'attenzione aumentando l'attività nei circuiti noti per governarla, come la corteccia prefrontale. Ma un nuovo studio rivela un'alternativa sorprendente: ridurre l'attività di fondo per attenuare il rumore estraneo.
In un articolo pubblicato su Nature Neuroscience, i ricercatori dimostrano che il gene Homer1 svolge un ruolo fondamentale nel modellare l'attenzione proprio in questo modo. I topi con livelli più bassi di due specifiche versioni del gene hanno goduto di un'attività cerebrale più tranquilla e di una migliore capacità di concentrazione. I risultati potrebbero rappresentare i primi passi verso un nuovo approccio terapeutico per calmare la mente, con implicazioni per l'ADHD e per disturbi correlati caratterizzati da disturbi sensoriali precoci già associati a Homer1, come l'autismo e la schizofrenia.
"Il gene che abbiamo scoperto ha un effetto sorprendente sull'attenzione ed è rilevante per gli esseri umani", afferma Priya Rajasethupathy, responsabile dello Skoler Horbach Family Laboratory of Neural Dynamics and Cognition presso il Rockefeller Center.
Un ruolo per Homer1
Quando i ricercatori hanno iniziato a studiare la genetica dell'attenzione, non si aspettavano di imbattersi in Homer1. Sebbene il gene sia ben noto agli scienziati per il suo ruolo nella neurotrasmissione – e molte proteine interagenti con Homer1 siano state individuate in studi genetici umani sui disturbi dell'attenzione – non c'erano precedenti indicazioni che Homer1 potesse essere il motore del cambiamento.
Il gruppo ha quindi iniziato analizzando i genomi di quasi 200 topi incrociati da otto diverse linee parentali, alcune delle quali con ascendenza selvatica, per imitare la diversità genetica presente nelle popolazioni umane. Questa variazione insolitamente ampia ha permesso di individuare effetti genetici che altrimenti sarebbero potuti passare inosservati. "È stato uno sforzo erculeo, davvero innovativo per il settore", afferma Rajasethupathy, che attribuisce il merito del successo al dottorando Zachary Gershon.
Utilizzando questo approccio, hanno infine ristretto la loro osservazione: i topi ad alte prestazioni presentavano livelli molto più bassi di Homer1 nella corteccia prefrontale, il centro dell'attenzione del cervello. Questo gene è stato trovato in un locus genetico che spiegava quasi il 20% della variazione dell'attenzione nei topi: "un effetto enorme", afferma Rajasetupathy. "Anche tenendo conto di qualsiasi sovrastima dell'entità di questo effetto, che può essere positiva per molte ragioni, si tratta di un numero notevole. Il più delle volte, si è fortunati se si trova un gene che influenza anche solo l'1% di un tratto".
Approfondendo ulteriormente, hanno dimostrato che erano proprio le versioni di Homer1, note come Homer1a e Ania3, a causare la differenza. I topi che si comportavano bene nei compiti di attenzione presentavano naturalmente livelli più bassi di queste versioni, ma non di altre, nella corteccia prefrontale. Esperimenti successivi hanno dimostrato che ridurre l'attività di queste versioni nei topi adolescenti durante una ristretta finestra di sviluppo ha portato a miglioramenti sorprendenti. I topi sono diventati più veloci, più precisi e meno distraibili in diversi test comportamentali. La stessa manipolazione nei topi adulti, tuttavia, non ha avuto alcun effetto, dimostrando che l'influenza di Homer1 sembra essere concentrata in un periodo critico della prima infanzia.
La sorpresa più grande, tuttavia, è arrivata quando il gruppo ha esaminato l'effetto di Homer1 sul cervello, a livello meccanico. Hanno scoperto che la riduzione di Homer1 nei neuroni della corteccia prefrontale induceva quelle cellule a sovraregolare i recettori GABA, i freni molecolari del sistema nervoso. Questo cambiamento creava una linea di base più silenziosa e impulsi di attività più concentrati quando apparivano gli stimoli: invece di attivarsi indiscriminatamente, i neuroni conservavano la loro attività per i momenti importanti, consentendo risposte più accurate.
"Eravamo certi che i topi più attenti avrebbero avuto più attività nella corteccia prefrontale, non meno", afferma Rajasethupathy. "Ma aveva senso. L'attenzione consiste, in parte, nel bloccare tutto il resto."
Una ricetta per la consapevolezza?
I risultati sono stati meno sorprendenti per Gershon, che convive con l'ADHD. "Fa parte della mia storia", dice, "ed è stata una delle motivazioni che mi hanno spinto ad applicare la mappatura genetica all'attenzione".
Gershon è stato in realtà il primo in laboratorio a notare che la riduzione di Homer1 migliorava la concentrazione riducendo le distrazioni. Per lui, aveva perfettamente senso. "Respirazione profonda, consapevolezza, meditazione, calma del sistema nervoso: le persone riferiscono costantemente di aver migliorato la concentrazione dopo queste attività", afferma.
Le terapie esistenti per i disturbi dell'attenzione amplificano i segnali eccitatori nei circuiti prefrontali con farmaci stimolanti. Ma queste nuove scoperte indicano un potenziale percorso per un nuovo tipo di farmaco per l'ADHD che potrebbe calmare piuttosto che stimolare. E il fatto che gli studi abbiano collegato Homer1 e le sue proteine interagenti all'ADHD, alla schizofrenia e all'autismo suggerisce che ulteriori studi su questo gene potrebbero fornire nuovi quadri teorici per una serie di disturbi dello sviluppo neurologico.
I lavori futuri del laboratorio Rajasethupathy cercheranno di comprendere meglio la genetica dell'attenzione, con particolare attenzione alle terapie che potrebbero portare ad un targeting molecolare preciso dei livelli di Homer1.
"C'è un sito di splicing in Homer1 che può essere mirato farmacologicamente, il che potrebbe essere un modo ideale per aiutare a regolare i livelli di segnale/rumore nel cervello", afferma Rajasethupathy. "Questo offre un percorso concreto verso la creazione di un farmaco che abbia un effetto calmante simile a quello della meditazione".
ENGLISH
Reducing brain background activity via the Homer1 gene improved attention in mice.
Attention disorders such as ADHD involve a breakdown in our ability to separate signal from noise. The brain is constantly bombarded with information, and focus depends on its ability to filter out distractions and detect what matters. Stimulant medications improve attention by boosting activity in circuits known to govern attention, such as the prefrontal cortex. But a new study reveals a surprising alternative: reduce background activity as a way of turning down extraneous noise.
In a paper published in Nature Neuroscience, researchers show that the Homer1 gene plays a critical role in shaping attention in just that way. Mice with lower levels of two specific versions of the gene enjoyed quieter brain activity and improved ability to focus. The findings may be the first steps toward a novel therapeutic approach to calming the mind, with implications for ADHD as well as related disorders characterized by early sensory disturbances already linked to Homer1, such as autism and schizophrenia.
"The gene we found has a striking effect on attention and is relevant to humans," says Priya Rajasethupathy, head of the Skoler Horbach Family Laboratory of Neural Dynamics and Cognition at Rockefeller.
A role for Homer1
When researchers set out to study the genetics of attention, they did not expect to land on Homer1. Though the gene is well known to scientists for its role in neurotransmission—and many interacting proteins of Homer1 have shown up in human genetic studies of attention disorders—there were no previous indications that Homer1 itself might be steering the bus.
So the team began by scanning the genomes of nearly 200 mice outbred from eight different parental lines, including some with wild ancestry, to mimic the genetic diversity found in human populations. This unusually broad variation made it possible to spot genetic effects that might otherwise be missed. "It was a Herculean effort, and really novel for the field,” says Rajasethupathy, who credits PhD student Zachary Gershon for pulling it off.
Using this approach, they ultimately narrowed in on their observation that high-performing mice had far lower levels of Homer1 in the prefrontal cortex, the brain’s attention hub. This gene was found within a genetic locus that accounted for almost 20 percent of the variation in attention across the mice—"a huge effect," Rajasethupathy says. “Even accounting for any overestimation here of the size of this effect, which can happy for many reasons, that’s a remarkable number. Most of the time, you're lucky if you find a gene that affects even 1 percent of a trait."
Digging deeper, they showed that specifically the versions of Homer1 known as Homer1a and Ania3 were causing the difference. Mice that performed well on attention tasks had naturally lower levels of these versions, but not others, in their prefrontal cortex. Subsequent experiments showed that dialing down these versions in adolescent mice during a narrow developmental window led to striking improvements. The mice became faster, more accurate, and less distractible across multiple behavioral tests. The same manipulation in adult mice, however, had no effect, demonstrating that Homer1's influence appears to be locked into a critical early-life period.
The biggest surprise, however, came when the team examined what Homer1 was doing to the brain, mechanistically. They found that reducing Homer1 in prefrontal cortex neurons caused those cells to upregulate GABA receptors—the molecular brakes of the nervous system. This shift created a quieter baseline and more focused bursts of activity when cues appeared: instead of firing indiscriminately, neurons conserved their activity for moments that mattered, enabling more accurate responses.
"We were sure that the more attentive mice would have more activity in the prefrontal cortex, not less," Rajasethupathy says. "But it made some sense. Attention is, in part, about blocking everything else out."
A prescription for mindfulness?
The results were less surprising to Gershon, who lives with ADHD himself. "It's part of my story," he says, "and one of the inspirations for me wanting to apply genetic mapping to attention."
Gershon was actually the first in the lab to notice that reducing Homer1 was improving focus by reducing distractions. To him, it made perfect sense. "Deep breathing, mindfulness, meditation, calming the nervous system—people consistently report better focus following these activities," he says.
Existing therapies for attention disorders amplify excitatory signals in prefrontal circuits with stimulant medications. But these new findings point toward a potential pathway for a novel kind of ADHD medication that could calm rather than stimulate. And the fact that studies have linked Homer1 and its interacting proteins to ADHD, schizophrenia, and autism suggests that further study of this gene may provide new frameworks for thinking about a number of neurodevelopmental disorders.
Future work from the Rajasethupathy lab will endeavor to better understand the genetics of attention, with an eye toward therapies that could result in precise molecular targeting of Homer1 levels.
“There is a splice site in Homer1 that can be pharmacologically targeted, which may be an ideal way to help dial the knob on brain signal-to-noise levels,” Rajasethupathy says. “This offers a tangible path toward creating a medication that has a similar quieting effect as meditation.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/news/what-if-focus-comes-from-quieting-the-brain-408193
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