I neuroni invecchiati affrontano una crisi energetica collegata al Parkinson / Aging Neurons Face Energy Crisis Linked to Parkinson's

I neuroni invecchiati affrontano una crisi energetica collegata al Parkinson /  Aging Neurons Face Energy Crisis Linked to Parkinson's

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I neuroni dopaminergici nel mesencefalo potrebbero essere soggetti ad una spirale di declino causata dalla carenza di energia.

Secondo uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine, i neuroni dopaminergici in una parte del cervello chiamata mesencefalo potrebbero, con l'invecchiamento, essere sempre più suscettibili ad una spirale viziosa di declino causata dalla carenza di energia. I risultati offrono una potenziale spiegazione per la degenerazione di questa popolazione neuronale nel morbo di Parkinson.

Nello  studio, pubblicato il 5 dicembre sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, gli scienziati hanno esaminato come i neuroni dopaminergici del mesencefalo, dotati di rami di uscita insolitamente numerosi, gestiscano il loro elevato fabbisogno energetico. Hanno dimostrato che, in condizioni normali, questi neuroni creano una riserva di energia sotto forma di gruppi di molecole di glucosio chiamate glicogeno. Ciò consente ai neuroni di continuare a funzionare per un tempo sorprendentemente lungo anche quando il loro normale apporto di glucosio dal sangue viene interrotto. Tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che i neuroni regolano il loro accumulo di glicogeno in un modo che può renderli altamente vulnerabili alla carenza di glucosio, soprattutto quando le loro funzioni iniziano a declinare con l'invecchiamento.

"Questa vulnerabilità potrebbe spiegare la morte di questi neuroni del mesencefalo nel Parkinson ed è coerente con l'idea che l'insufficienza energetica sia una modalità di fallimento comune nei disturbi neurologici", ha affermato l'autore principale dello studio,  il dott. Timothy Ryan, professore tri-istituzionale di biochimica e biofisica e professore di biochimica in anestesiologia presso la Weill Cornell Medicine.

I neuroni dopaminergici del mesencefalo, in particolare in una regione chiamata pars compacta della substantia nigra, contribuiscono a regolare i movimenti muscolari volontari, nonché l'apprendimento e la motivazione. La loro degenerazione nel Parkinson è responsabile della classica rigidità muscolare e di altri "segni motori" della malattia. Il motivo per cui la maggior parte di questi neuroni degenera nel Parkinson non è ancora chiaro, sebbene vi siano prove che le loro funzioni inizino a declinare ed il loro numero diminuisca anche con l'invecchiamento normale.

Nel nuovo studio, il Dott. Ryan ed il suo gruppo, tra cui la prima autrice,  la Dott.ssa Camila Pulido, ricercatrice associata in biochimica e biofisica, hanno osservato che i neuroni dopaminergici del mesencefalo dei ratti sono notevolmente resistenti alle interruzioni del rifornimento solitamente continuo di glucosio. Sospettando che questi neuroni creino una propria riserva di glicogeno, come fanno alcune cellule muscolari, hanno confermato questa ipotesi utilizzando uno speciale anticorpo in grado di rilevare il glicogeno: la prima dimostrazione diretta che i neuroni producono glicogeno.

Il gruppo ha poi scoperto che questi neuroni dopaminergici regolano la loro sintesi di glicogeno utilizzando recettori sensibili alla dopamina, noti come recettori D2, presenti sui propri terminali di uscita. Pertanto, una maggiore produzione di dopamina significa una maggiore attività del recettore D2 ed ​​un maggiore accumulo di glicogeno. Ma questa inaspettata forma di regolazione crea una vulnerabilità potenzialmente pericolosa, in cui una minore produzione di dopamina porta ad un minore accumulo di glicogeno. Come hanno dimostrato gli esperimenti del gruppo, quando i neuroni non avevano più riserve di glicogeno, diventavano ipersensibili alla privazione di glucosio, cessando di funzionare quasi immediatamente.

I ricercatori ipotizzano che una combinazione di invecchiamento, esposizione ambientale e fattori di rischio genetici possa causare un calo della produzione di dopamina da parte di questi neuroni, con conseguente riduzione della resilienza energetica, peggioramento della disfunzione ed, in ultima analisi, degenerazione. Osservano che molte delle mutazioni genetiche note legate al Parkinson causano alterazioni dell'approvvigionamento energetico cellulare e quindi aumenterebbero la tendenza di questi neuroni ad entrare in questa spirale distruttiva.

"Inoltre, è coerente con la nostra ipotesi il fatto che alcuni farmaci antipsicotici, che riducono l'attività dei recettori D2, presumibilmente riducendo l'accumulo di glicogeno in questi neuroni, possono causare disfunzioni motorie simili a quelle del Parkinson come effetti collaterali", ha affermato il dott. Ryan.

Se questa ipotesi è corretta, allora gli interventi volti a migliorare la resilienza dei neuroni dopaminergici del mesencefalo alla carenza di glucosio potrebbero essere in grado di prevenire il Parkinson o di arrestarne la progressione una volta iniziato.

Ora i ricercatori intendono proseguire gli studi sull'accumulo di glicogeno in altri tipi di neuroni.

"Vogliamo innanzitutto osservare in che modo le diverse popolazioni di neuroni dopaminergici nel sistema nervoso differiscono nella loro riserva di glicogeno", ha affermato il dott. Pulido.

ENGLISH

Dopamine neurons in the midbrain may be susceptible to a spiral of decline caused by energy shortages.

Dopamine neurons in a part of the brain called the midbrain may, with aging, be increasingly susceptible to a vicious spiral of decline driven by fuel shortages, according to a study led by Weill Cornell Medicine investigators. The findings offer a potential explanation for the degeneration of this neuron population in Parkinson’s disease.

In the study, published Dec. 5 in the Proceedings of the National Academy of Sciences, the scientists examined how midbrain dopamine neurons, which have unusually numerous output branches, handle their high energy requirements. They showed that these neurons under normal conditions create a fuel reserve in the form of clusters of glucose molecules called glycogen. This allows the neurons to keep working for a surprisingly long time even when their usual supply of glucose from the blood is interrupted. However, the researchers also discovered that the neurons regulate their glycogen storage in a way that can leave them highly vulnerable to glucose shortages, especially as their functions begin to decline with aging.

“This vulnerability may explain the deaths of these midbrain neurons in Parkinson’s and is consistent with the idea that energy insufficiency is a common failure mode in neurological disorders,” said study senior author Dr. Timothy Ryan, the Tri-Institutional Professor of Biochemistry and Biophysics and a professor of biochemistry in anesthesiology at Weill Cornell Medicine.

Midbrain dopamine neurons—specifically in a region called the substantia nigra pars compacta—help regulate voluntary muscle movements as well as learning and motivation. Their degeneration in Parkinson’s accounts for the classic muscle rigidity and other “motor signs” of the disease. Why most of these neurons degenerate in Parkinson’s is still not clear, though there is evidence that their functions begin to decline and their numbers decrease even with ordinary aging.

In the new study, Dr. Ryan and his team, including first author Dr. Camila Pulido, a research associate in biochemistry and biophysics, observed that rat midbrain dopamine neurons are remarkably resilient to interruptions in the usually continuous supply of glucose. Suspecting that these neurons create their own glycogen fuel reserve, as some muscle cells do, they confirmed this using a special glycogen-detecting antibody—the first direct demonstration that neurons make glycogen.

The team then discovered that these dopamine neurons regulate their synthesis of glycogen using dopamine-sensing receptors—known as D2 receptors—on their own output terminals. Thus, more dopamine output means more D2 receptor activity and more glycogen storage. But this unexpected form of regulation creates a potentially dangerous vulnerability, in which less dopamine output leads to less glycogen storage. As the team’s experiments showed, when the neurons had no more glycogen stores, they became hypersensitive to glucose deprivation, ceasing to function almost immediately.

The researchers hypothesize that some combination of aging, environmental exposures and genetic risk factors can cause declines in these neurons’ dopamine outputs that result in reduced fuel resilience, worsening dysfunction and ultimately degeneration. They note that many of the known gene mutations linked to Parkinson’s cause impairments of cellular fuel supply and thus would increase the tendency for these neurons to enter this destructive spiral.

“Also consistent with our hypothesis is the fact that some antipsychotic medications, which reduce the activity of D2 receptors, presumably reducing glycogen storage in these neurons, can cause Parkinson’s-like movement dysfunctions as side effects,” Dr. Ryan said.

If this hypothesis is correct, then interventions to improve midbrain dopamine neurons’ resilience to glucose shortages might be able to prevent Parkinson’s or arrest its progress once it starts.

The researchers now plan to follow up with studies of glycogen storage in other types of neurons.

“We want to look first at how different dopamine neuron populations across the nervous system differ in their storage of glycogen,” Dr. Pulido said.

Da:

https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/aging-neurons-face-energy-crisis-linked-to-parkinsons-407752