Identificato nei topi un interruttore immunitario fondamentale per modulare l'autoimmunità / Immune Switch Critical for Modulating Autoimmunity Identified in Mice

 Identificato nei topi un interruttore immunitario fondamentale per modulare l'autoimmunità / Immune Switch Critical for Modulating Autoimmunity Identified in Mice

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I risultati di un nuovo studio condotto da scienziati della Stanford University School of Medicine e da colleghi di altri centri mostrano che un singolo percorso di segnalazione controlla se le cellule immunitarie attaccano o si legano alle cellule che incontrano nell'organismo. Manipolando questo percorso, gli scienziati potrebbero essere in grado di modificare la risposta immunitaria per trattare una serie di malattie, tra cui tumori, malattie autoimmuni ed altro ancora. I dettagli completi sono forniti in un nuovo   articolo di Nature intitolato " Il recettore dell'eritropoietina sui cDC1 determina la tolleranza immunitaria ".  

I risultati si basano sul lavoro pubblicato in uno studio precedente dello stesso gruppo di ricerca che descriveva il ruolo dell'eritropoietina (EPO) nel sistema immunitario, in particolare nel controllo del modo in cui le cellule dendritiche rispondono a minacce reali o percepite. Lo studio attuale, condotto sui topi, contribuisce a chiarire un aspetto della tolleranza immunitaria periferica, responsabile della prevenzione di attacchi inappropriati ai tessuti sani. Gli scienziati che hanno scoperto le cellule T regolatrici (Treg), che sono i principali attori cellulari nella tolleranza immunitaria periferica, hanno ricevuto il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2025. 

"Il premio Nobel è stato assegnato per aver identificato le cellule T regolatrici, o Treg, ed il loro ruolo nella tolleranza immunitaria, senza sapere cosa le scateni", ha osservato Edgar Engelman, MD, PhD, professore di patologia a Stanford, membro dello Stanford Cancer Institute e autore senior dello studio. "Ora sappiamo che è la via di segnalazione dell'EPO nelle cellule dendritiche ad innescarle". 

Per comprendere i risultati è necessario un po' di contesto. Per aiutare il sistema immunitario a sviluppare una tolleranza a se stesso, i linfociti B e T del sistema immunitario subiscono un primo ciclo di selezione per eliminare o riprogrammare le cellule autoreattive prima che vengano rilasciate nel flusso sanguigno. Successivamente, il sistema immunitario periferico interviene per fungere da riserva per lo screening delle cellule una volta che sono in circolazione nel flusso sanguigno. Queste attività sono importanti perché un sistema immunitario iperattivo può attaccare i tessuti sani, con conseguente sviluppo di una serie di malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide e la sclerosi multipla. Un sistema immunitario rilassato può consentire alle cellule dannose, come quelle tumorali, di sfuggire alla distruzione. 

"Quello che restava ancora da scoprire era il meccanismo responsabile dell'induzione o dell'attivazione delle cellule Treg in quelle circostanze in cui sono necessarie per sopprimere una risposta immunitaria pericolosa", ha affermato Engleman. "Non solo abbiamo scoperto questo meccanismo, ma abbiamo anche imparato come attivarlo e disattivarlo". 

Entrando nei dettagli, gli scienziati hanno irradiato il timo, la milza e i linfonodi dei topi per uccidere il maggior numero possibile di linfociti T e B senza distruggere le cellule presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche di tipo 1. Queste cellule agiscono fagocitando cellule od agenti patogeni morti o morenti e poi esponendo frammenti di cellule sulla loro superficie affinché altre cellule del sistema immunitario possano catturarli. 

Engelman ha spiegato il ragionamento alla base dell'approccio del suo gruppo. "Tutte le cellule T, comprese le Treg, devono prima essere presentate ad... un antigene riconosciuto dai loro recettori affinché le cellule si sviluppino in cellule T mature che attaccano un bersaglio o sopprimono la risposta immunitaria a quel bersaglio", ha affermato. È logico "che questo processo di tolleranza od attivazione debba essere avviato dalle cellule presentanti l'antigene".  

Dopo l'irradiazione, Engelman ed il suo gruppo, che include Xiangyue Zhang, PhD, ricercatore senior presso la Stanford Medicine ed autore principale dello studio, hanno studiato se e come i geni dei topi cambiassero in risposta. Hanno scoperto che il gene per il recettore dell'EPO era espresso a livelli molto più elevati nelle cellule dendritiche degli animali irradiati. I topi mostravano anche livelli elevati di EPO nel sangue. È qui che entrano in gioco i risultati dello studio precedente. In precedenza, Engelman ed i suoi colleghi avevano dimostrato che le cellule nei tumori immunologicamente tollerati possono ingannare il sistema immunitario producendo EPO e rilasciandola nell'ambiente tumorale. Una volta lì, si lega ai macrofagi e induce le cellule a diventare immunosoppressive. 

Questa informazione suggeriva un ruolo dell'EPO come principale regolatore immunitario. Ciò è stato confermato quando Zhang ha manipolato geneticamente i topi per rimuovere la capacità delle cellule dendritiche di esprimere il recettore dell'EPO. Secondo l'articolo, gli animali modificati hanno rigettato i trapianti di tessuto non compatibile dopo l'irradiazione.  

In parole povere, quando l'EPO interagisce con i suoi recettori sulle cellule dendritiche, induce queste ultime ad intraprendere una serie di fasi di maturazione che promuovono la tolleranza e attivano selettivamente le cellule Treg che inibiscono qualsiasi risposta immunitaria a quell'antigene. La rimozione del recettore dell'EPO ha portato alla regressione tumorale nei topi con melanoma immunoresistente o tumori del colon. 

"È affascinante che ci sia voluto così tanto tempo per scoprire questo meccanismo fondamentale", ha detto Engleman. "È persino possibile che questa sia la funzione primaria dell'EPO e che il suo effetto sulla formazione dei globuli rossi sia secondario. Sono più che entusiasta. Credo che la manipolazione di questo percorso alla fine verrà utilizzata per curare un'ampia gamma di malattie". 

ENGLISH

Findings from a new study led by scientists at Stanford University School of Medicine and their colleagues elsewhere show that a single signaling pathway controls whether immune cells attack or befriend cells that they encounter in the body. By manipulating this pathway, scientists may be able to tweak the immune response to treat a range of diseases, including cancers, autoimmune disorders, and more. Full details are provided in a new Nature paper titled “Erythropoietin receptor on cDC1s dictates immune tolerance.”  

The findings build on work published in an earlier study by the same research group that described a role for erythropoietin (EPO) in the immune system—specifically, controlling how dendritic cells respond to real or perceived threats. The current study, which was performed in mice, helps to illuminate an aspect of peripheral immune tolerance, which is responsible for preventing inappropriate attacks on healthy tissue. The scientists who discovered regulatory T cells (Tregs), which are the key cellular players in peripheral immune tolerance, were awarded the 2025 Nobel Prize in physiology or medicine. 

“The Nobel prize was awarded for identifying regulatory T cells, or Tregs, and their role in immune tolerance, without knowing what triggers them,” noted Edgar Engelman, MD, PhD, a pathology professor at Stanford, a member of Stanford Cancer Institute, and senior author on the paper. “Now we know the EPO signaling pathway in dendritic cells is what triggers them.” 

Understanding the findings requires a bit of background. To help the immune system develop a tolerance to itself, B cells and T cells of the immune system go through a first round of selection to eliminate or reprogram self-reactive cells before they are released into the bloodstream. Then the peripheral immune system kicks in to act as a backup to screen cells once they are circulating in the bloodstream. These activities are important because overactive immune systems can attack healthy tissue, resulting in a range of autoimmune disorders like rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Lax immune systems can allow harmful cells, such as tumor cells, to escape destruction.  

“What had yet to be discovered is the mechanism responsible for inducing or activating Tregs in those circumstances when they are needed to suppress a dangerous immune response,” Engleman said. “We not only discovered this mechanism, but we also learned how it can be turned on and off.” 

Digging into the details, the scientists irradiated the thymus, spleen, and lymph nodes of mice to kill off as many T and B cells without destroying antigen-presenting cells such as type 1 dendritic cells. These cells work by engulfing dead or dying cells or pathogens and then displaying bits of cells on their surfaces for other immune system cells to pick up.  

Engelman explained the reasoning behind his team’s approach. “All T cells, including Tregs, must first be presented with … an antigen that is recognized by their receptors for the cells to develop into mature T cells that either attack a target or suppress the immune response to that target,” he said. It stands to reason “that this process of tolerance or activation must be initiated by antigen-presenting cells.” 

Following irradiation, Engelman and his team, which includes Xiangyue Zhang, PhD, a senior research scientist at Stanford Medicine and lead author of the study, investigated whether and how mouse genes changed in response. They found that the gene for the EPO receptor was expressed at much higher levels in the dendritic cells of irradiated animals. The mice also showed elevated levels of EPO in their blood. This is where the findings from the earlier study come in. Previously, Engelman and his colleagues showed that cells in immunologically tolerated tumors can trick the immune system by making EPO and releasing it into the tumor environment. Once there, it binds to macrophages and causes the cells to become immunosuppressive.  

That bit of information suggested a role for EPO as a master immune regulator. This was confirmed when Zhang genetically manipulated the mice to remove the ability of the dendritic cells to express the EPO receptor. The modified animals rejected transplants of unmatched tissue after irradiation, according to the paper.  

Simply put, when EPO interacts with its receptors on the dendritic cells, it causes the dendritic cells to embark on a series of maturation steps that promote tolerance and selectively activate Tregs that tamp down any immune response to that antigen. Removing the EPO receptor resulted in tumor regression in mice with immune-resistant melanoma or colon cancer tumors. 

“It’s fascinating that this fundamental mechanism took so long to discover,” Engleman said. “It’s even possible that this is the primary function of EPO, and that its effect on red blood cell formation is secondary. I’m more than a little excited about it. I believe that manipulation of this pathway will eventually be used to treat a wide range of diseases.” 

Da:

https://www.genengnews.com/topics/omics/immune-switch-critical-for-modulating-autoimmunity-identified-in-mice/?_hsenc=p2ANqtz--G6M7OXlPP_Sn7fLMW0_tSm1DY6rIbi_UruM1k8zKS8Qvhfj22IFgw8HYzFlqiyso7IjbJ0Txq8EZJROfmXAs80KLY5Bh655GVb8Eu91OlEvNQaYQ&_hsmi=394017747