Il futuro dei trattamenti per il DOC con il dott. Nick Sireau / The Future of OCD Treatments With Dr. Nick Sireau

Il futuro dei trattamenti per il DOC con il dott. Nick Sireau / The Future of OCD Treatments With Dr. Nick Sireau

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il dott. Nick Sireau parla del suo lavoro volto a individuare le cause neurologiche profonde del DOC.

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è una condizione psichiatrica che colpisce circa l'1-3% della popolazione globale. Il disturbo è un disturbo angosciante e funzionale che spesso non viene diagnosticato. Gli attuali approcci terapeutici combinano tipicamente la psicoterapia con farmaci come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che spesso hanno un'azione lenta, un'efficacia limitata e comportano una serie di effetti collaterali avversi.

Sfruttando i progressi della tecnologia di imaging e della medicina di precisione, Serenatis Bio spera di trasformare il panorama dei trattamenti del DOC, prendendo di mira le cause neurologiche profonde del disturbo.

Technology Networks ha incontrato il CEO di Serenatis Bio, il dott. Nick Sireau, in occasione dell'ELRIG Drug Discovery 2025, per saperne di più sulle sue esperienze personali come paziente affetto da DOC, sull'importanza della centralità del paziente nelle sperimentazioni cliniche sui disturbi psichiatrici e su come gli insegnamenti tratti dallo sviluppo di successo di una terapia per una malattia rara abbiano plasmato il suo approccio alla scoperta di farmaci.

Blake Forman (BF): Quali sono le lacune nell'attuale assistenza al DOC che sei più determinato a colmare?

Dott. Nick Sireau (NS): Esistono due principali modalità di trattamento per il DOC. Una è la terapia farmacologica. Spesso, ai pazienti vengono prescritte dosi molto elevate di SSRI. In circa il 50% dei casi, questi farmaci non funzionano e, quando funzionano, hanno spesso un'efficacia limitata.

L'altra modalità di trattamento è una forma di terapia cognitivo-comportamentale (TCC) chiamata esposizione e prevenzione della risposta, in cui i pazienti vengono esposti alle loro ossessioni ed ansie e poi cercano di interrompere il comportamento compulsivo. Quando questa terapia viene somministrata in modo intensivo da qualcuno con una significativa esperienza, e se il paziente ha una buona comprensione della propria condizione, può produrre risultati. Tuttavia, queste condizioni sono molto raramente soddisfatte e solo il 5% dei pazienti nel Regno Unito e negli Stati Uniti ha accesso a questa forma di trattamento.

Il lavoro che stiamo svolgendo nasce da una ricerca condotta dall'Università di Cambridge negli ultimi anni. Collaboriamo a stretto contatto con l'università, in particolare con due professori: il professor Trevor Robbins e la professoressa Amy Milton . Robbins studia il DOC da molti anni e di recente ha condotto uno studio in cui ha sottoposto 30 pazienti con DOC ad uno scanner per spettroscopia a risonanza magnetica a 7 Tesla ad altissima risoluzione. Hanno rilevato uno squilibrio tra glutammato e GABA nella corteccia cingolata anteriore e nell'area motoria supplementare, due aree chiave che si attivano e si sovraeccitano nel cervello dei pazienti affetti da DOC, determinandone i sintomi.

Stiamo lavorando su come intervenire sull'equilibrio glutammato-GABA in quelle aree del cervello. Il nostro primo farmaco candidato agisce su un recettore presinaptico che influenza il rilascio di glutammato, mentre il nostro secondo agisce sul recettore AMPA.

Abbiamo anche un terzo candidato basato sul lavoro del Professor John Grant, che ha studiato un farmaco esistente che aumenta la dopamina nella corteccia prefrontale. Questo migliora la flessibilità cognitiva ed aiuta i pazienti a staccarsi dalle loro ossessioni. Questo farmaco, purtroppo, ha una certa tossicità epatica. Stiamo sviluppando un nuovo farmaco che non ha questa tossicità epatica, ed è in fase di sperimentazione.

Al centro del nostro approccio c'è la psichiatria di precisione, che utilizza biomarcatori sviluppati dall'Università di Cambridge. Questi biomarcatori sono ancora in fase esplorativa, ma crediamo che possano aiutarci a comprendere meglio chi è più propenso a rispondere ai farmaci glutammatergici.

BF: In che modo la convivenza con il DOC ha influenzato il tuo approccio alla scoperta di farmaci presso Serenatis?

NS: Ho provato molti farmaci diversi, ma nessuno ha funzionato per il mio DOC. Ho provato anche la stimolazione magnetica transcranica, ora approvata negli Stati Uniti per il DOC ed efficace in circa un terzo dei casi, ma anche questa non ha funzionato per me. Negli ultimi sei anni, sono stato praticamente asintomatico grazie ad un'intensa combinazione di terapia cognitivo-comportamentale e altre forme di psicoterapia. Questo mix di terapie è molto difficile da accedere per la maggior parte delle persone.

Ho perso un caro amico cinque anni fa a causa del DOC. Aveva provato ogni farmaco e trascorso sei mesi in un istituto psichiatrico specializzato in DOC, ma niente aveva funzionato. Il suo caso non è raro.

Queste esperienze mi hanno portato 10 anni fa a fondare una fondazione chiamata Orchard OCD, un ente di beneficenza che ha finanziato la ricerca accademica sugli psichedelici, la neuromodulazione, l'economia sanitaria del DOC e progetti di riutilizzo dei farmaci.

Un anno fa ho deciso di fondare Serenatis perché l'ingente ammontare di fondi necessario per portare un farmaco in clinica non è ottenibile tramite sovvenzioni o donazioni di beneficenza. In precedenza, ho dedicato 25 anni allo sviluppo di un farmaco per l'alcaptonuria (AKU), una rara malattia genetica che colpisce entrambi i miei figli. Ho creato un consorzio con il Royal Liverpool Hospital e l'Università di Liverpool e ho raccolto circa 30 milioni di euro per riutilizzare il nitisanone. Cinque anni fa abbiamo finalmente ottenuto l'approvazione del farmaco dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e poi, in un'iniziativa separata guidata dai National Institutes of Health (NIH), quest'anno l'abbiamo ottenuto dalla Food and Drug Administration statunitense. Ciò che ho imparato da questa esperienza è che se si vuole davvero che un farmaco sia ampiamente disponibile per i pazienti, è necessaria un'approvazione normativa globale. Ora sto applicando questi insegnamenti al DOC.

BF: Dal suo punto di vista, sia come ricercatore che come paziente, quali sono i cambiamenti più importanti che il settore deve apportare per garantire che le sperimentazioni psichiatriche rispecchino realmente le esigenze e le realtà dei pazienti?

NS: Maggiore è la comprensione di un disturbo, maggiori sono le probabilità di successo. Abbiamo appena avviato un progetto di modellazione concettuale per comprendere meglio il DOC. Questo ci aiuterà a definire gli endpoint per gli studi successivi. L'aspetto positivo degli studi sul DOC è che tutti concordano sull'endpoint primario, ovvero la Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale. Questo è sempre l'obiettivo  primario, ma è anche necessario comprendere quali potrebbero essere i secondi obiettivi.

Comprendere le esperienze vissute dai pazienti può anche portare a studi clinici migliori. Ad esempio, diversi pazienti con DOC potrebbero avere ossessioni legate alla contaminazione. Alcuni di questi pazienti potrebbero avere difficoltà a frequentare un ambiente medico. Pertanto, più decentrate sono le valutazioni, meglio è. 

BF: Quali insegnamenti tratti dallo sviluppo di successo del nitisinone avete portato in Serenatis e in che modo hanno influenzato la vostra strategia per lo sviluppo di farmaci per il DOC?

NS: Ciò che è stato davvero importante è stata la profonda conoscenza dell'AKU da parte del gruppo con cui ho lavorato. Abbiamo trascorso molti anni a parlare con la comunità dei pazienti, con i principali opinion leader e con l'NIH. Quando si è trattato di implementare il protocollo di studio, abbiamo confrontato le nostre idee con il nostro partner industriale per garantire che fosse il miglior protocollo possibile.

Abbiamo anche chiesto una consulenza scientifica tempestiva all'EMA. Hanno dimostrato una buona comprensione di ciò che è necessario per sviluppare una terapia per una rara malattia genetica e la consulenza che ci hanno fornito è stata essenziale per il nostro successo.

BF: Guardando al futuro, cosa ti dà la speranza che stiamo entrando in una nuova era di innovazione nella ricerca sulla salute mentale guidata dai pazienti e quale ruolo pensi che organizzazioni come Serenatis svolgeranno in questo futuro?

NS: Molte grandi aziende si sono ritirate dalle neuroscienze 15 anni fa perché ritenevano che lo sviluppo di farmaci per queste patologie fosse troppo difficile. La situazione è cambiata radicalmente negli ultimi 10 anni con i progressi in settori come la risonanza magnetica e la neuromodulazione. Anche la psichiatria di precisione si sta sviluppando come campo di ricerca. Per me, ciò che è entusiasmante non è solo ciò che stiamo facendo in ambito terapeutico, ma anche altri settori si mostrano promettenti.

Il DOC è uno dei pochi disturbi psichiatrici in cui la neurochirurgia funziona eccezionalmente bene. Gli studi che utilizzano la stimolazione cerebrale profonda si sono dimostrati promettenti. Sebbene questa sia applicabile solo in casi estremi, queste tecniche colpiscono le stesse regioni cerebrali su cui ci concentriamo. Penso che sia un momento molto entusiasmante per le neuroscienze.

ENGLISH

Dr. Nick Sireau discusses his work targeting the root neurological causes of OCD.

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a psychiatric condition that affects approximately 1–3% of the population globally. The disorder is a distressing and functional impairment that often goes undiagnosed. Current treatment approaches typically combine psychotherapy with medications such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), which are often slow-acting, have limited efficacy and come with a host of adverse side effects.

By harnessing advances in imaging technology and precision medicine, Serenatis Bio is hoping to transform the landscape of OCD treatments by targeting the root neurological causes of the disorder.

Technology Networks caught up with Serenatis Bio CEO Dr. Nick Sireau at ELRIG Drug Discovery 2025 to learn more about his own experiences as an OCD patient, the importance of patient centricity in clinical trials of psychiatric disorders and how his learnings from the successful development of a rare disease therapy have shaped his approach to drug discovery.

Blake Forman (BF): What gaps in current OCD care are you most determined to address?

Nick Sireau, PhD (NS): There are two main modalities of treatment for OCD. One is medication. Often, patients are prescribed very high doses of SSRIs. In approximately 50% of cases, these medicines don't work, and when they do, they often have limited efficacy.

The other modality of treatment is a form of cognitive behavioral therapy (CBT) called exposure and response prevention, where patients are exposed to their obsessions and anxieties, and then try to stop engaging in their compulsive behavior. When this therapy is delivered by someone with significant experience in an intensive manner, and if the patient has a good understanding of their condition, it can produce results. However, these conditions are very rarely met, and only 5% of patients in the UK and the US have access to that form of treatment.

The work we're doing stems from research completed by the University of Cambridge over the past few years. We work very closely with the university, particularly two professors there: Professor Trevor Robbins and Professor Amy Milton. Robbins has been studying OCD for many years and recently led a study where they put 30 patients with OCD into a super high-resolution 7 Tesla magnetic resonance spectroscopy scanner. They detected an imbalance of glutamate vs GABA in the anterior cingulate cortex and in the supplementary motor area, which are two key areas that get activated and overexcited in the OCD brain, driving symptoms.

What we've been working on is how to address the glutamate-GABA balance in those areas of the brain. Our first drug candidate targets a presynaptic receptor that influences glutamate release, and our second candidate acts on the AMPA receptor.

We also have a third candidate based on work from Professor John Grant, who has been studying an existing drug that increases dopamine in the prefrontal cortex. This enhances cognitive flexibility and helps patients detach from their obsessions. This drug, unfortunately, has some liver toxicity. We are now developing a new drug that does not have that liver toxicity, and that's in the discovery stage.

Central to our approach is precision psychiatry, utilizing biomarkers that the University of Cambridge has been developing. These biomarkers are exploratory, but we believe they could help us better understand who is likely to respond to the glutamatergic drugs.

BF: How has living with OCD influenced the way you approach drug discovery at Serenatis?

NS: I've tried a lot of different medications and none of them worked for my OCD. I also tried transcranial magnetic stimulation, which is now approved in the US for OCD and works on about a third of cases, but for me, that did nothing either. In the past six years, I've been nearly symptom-free due to an intensive mixture of CBT and other forms of psychotherapy. This mix of therapies is very difficult for the majority of people to access.

I lost a very good friend five years ago to OCD. He had tried every medication and spent six months in an OCD specialist psychiatric institution, and nothing had worked. His case is not uncommon.

These experiences led me to set up a foundation 10 years ago called Orchard OCD, which is a charity that has funded academic research into psychedelics, neuromodulation, the health economics of OCD and drug repurposing projects.

A year ago, I decided to set up Serenatis because the large amount of funding needed to bring a drug to the clinic is not achievable through grants or charitable donations. Previously, I spent 25 years developing a drug for alkaptonuria (AKU), a rare genetic disease affecting both my children. I set up a consortium with the Royal Liverpool Hospital and the University of Liverpool and raised around 30 million euros to repurpose nitisanone. We eventually got the drug approved by the European Medicines Agency (EMA) five years ago, and then, in a separate initiative led by the National Institutes of Health (NIH), got it approved this year by the US Food and Drug Administration. What I learned from that is that if you really want a drug to be widely available to patients, you need global regulatory approval. I’m now taking these learnings and applying them to OCD.

BF: From your perspective as both a researcher and a patient, what are the most important changes the industry needs to make to ensure psychiatric trials truly reflect patient needs and realities?

NS: The better understanding you have of a disorder, the higher the chance you have of success. We've just embarked on a conceptual modeling project to get a better understanding of OCD. This will help us build the endpoints for subsequent trials. The good thing about OCD trials is that everyone agrees on the primary endpoint, which is the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale. That’s always the primary endpoint, but you also need to understand what the second endpoints might be.

Understanding the lived experiences of patients can also lead to better clinical studies. For instance, several OCD patients may have contamination obsessions. Some of those patients may have difficulties attending a medical environment. Therefore, the more decentralized you can make your assessments, the better. 

BF: What lessons from the successful development of nitisinone have you brought into Serenatis, and how have they shaped your strategy for OCD drug development?

NS: What was really important was that the group I worked with had a deep understanding of AKU. We spent many years speaking to the patient community, key opinion leaders and the NIH. When it came to implementing the study protocol, we bounced ideas around with our industry partner to ensure it was the best possible protocol.

We also went for early scientific advice with the EMA. They demonstrated a good understanding of what is needed to develop a therapy for a rare genetic disorder, and the advice they provided was essential to our success.

BF: Looking ahead, what gives you hope that we’re entering a new era of patient-driven innovation in mental health research, and what role do you see organizations like Serenatis playing in that future?

NS: A lot of big companies pulled out of neuroscience 15 years ago because they believed drug development for these conditions to be too difficult. That has radically changed in the past 10 years with advances in areas such as magnetic resonance imaging technology and neuromodulation. Precision psychiatry is also developing as a field. For me, what's exciting is not just what we're doing in therapeutics, but other areas also show promise.

OCD is one of the only psychiatric disorders where neurosurgery works exceptionally well. Studies using deep-brain stimulation have shown promise. Whilst this would only be applicable in extreme cases, these techniques target the same brain regions we are focused on. I think it’s a very exciting time for neuroscience. 

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/blog/the-future-of-ocd-treatments-with-dr-nick-sireau-407859?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Drug%20Discovery&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-_PNXTvMcuSEPrAxOS-szMgpkMTKYUNWhkSffNmfKlZI4a-Lln69wSA8PKt3MLeCe4NjFaq6pOvPMdEPg7b973XVrnixf8qILuo0c7vVr7fKZxHWZI&_hsmi=394691524&utm_content=394691524&utm_source=hs_email