Immunoterapia perioperatoria e test MRD basati su ctDNA / Perioperative Immunotherapy and ctDNA-Based MRD Testing

Immunoterapia perioperatoria e test MRD basati su ctDNA / Perioperative Immunotherapy and ctDNA-Based MRD Testing

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Introduzione

La malattia residua molecolare (MRD) si riferisce alla presenza subclinica di un biomarcatore associato al cancro, che indica un elevato rischio di recidiva, non rilevabile con le tecniche di imaging standard. Il DNA tumorale circolante (ctDNA), un frammento di DNA rilasciato dai tumori nel flusso sanguigno, funge da biomarcatore non invasivo per la MRD, offrendo informazioni in tempo reale sullo stato della malattia e sulla risposta al trattamento. 

L'integrazione della MRD nella pratica clinica può essere complessa a causa della mancanza di linee guida standardizzate, dei dati limitati degli studi prospettici e della complessità interpretativa. In assenza di un consenso sulla frequenza, la tempistica dei test o la risposta alla positività alla MRD, i medici si trovano ad affrontare incertezze nel processo decisionale. Inoltre, la rilevanza clinica della MRD varia a seconda del tipo di tumore e del contesto di trattamento, complicandone ulteriormente l'applicazione e la generalizzabilità.

Inoltre, l'implementazione diffusa dei test per la MMR è limitata da vincoli pratici e finanziari. Molti contesti oncologici di comunità non dispongono delle infrastrutture, della formazione e delle risorse necessarie per supportare i flussi di lavoro per la MMR. L'evoluzione delle politiche di rimborso può ulteriormente ritardare o scoraggiare l'uso clinico.

La sfida: una malattia con poche opzioni di cura

Il mesotelioma pleurico diffuso (DPM) rimane una delle sfide più difficili da affrontare in oncologia. Spesso causato dall'esposizione all'amianto e spesso diagnosticato tardivamente, la malattia ha una sopravvivenza mediana di poco più di un anno con gli approcci convenzionali. Inoltre, l'identificazione accurata e riproducibile della risposta nel DPM rimane una sfida, richiedendo nuovi approcci per una valutazione affidabile e tempestiva della malattia durante il trattamento. Chirurgia, chemioterapia e radioterapia hanno offerto progressi incrementali, ma un controllo duraturo è rimasto elusivo.

Un nuovo approccio: l'immunoterapia si sposta a monte

Il recente studio di fase II, pubblicato su Nature Medicine , ha testato una strategia innovativa: portare l'immunoterapia in ambito perioperatorio.  I pazienti hanno ricevuto nivolumab neoadiuvante da solo od in combinazione con ipilimumab, seguito da intervento chirurgico e nivolumab adiuvante. 

I risultati sono stati incoraggianti. Oltre l'80% dei pazienti è stato sottoposto all'intervento chirurgico nei tempi previsti, con effetti collaterali gestibili. La sopravvivenza globale mediana nel braccio di combinazione ha raggiunto i 28,6 mesi, con una singola tossicità dose-limitante in ciascun braccio.  Ma una delle intuizioni più innovative è venuta dal monitoraggio molecolare integrato nello studio. Tracciando il ctDNA nel sangue, i ricercatori hanno potuto osservare l'attività della malattia in tempo reale, offrendo una nuova dimensione di cura di precisione.

Labcorp ® Plasma Detect™: una finestra sulla MRD

Lo studio ha incorporato Labcorp Plasma Detect, un test ctDNA basato sul tumore e sull'intero genoma, ottimizzato per la rilevazione della malattia minima residua (MRD). Labcorp Plasma Detect stabilisce una firma mutazionale specifica per il tumore integrando il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) del tessuto tumorale, dei globuli bianchi e del DNA plasmatico raccolti al primo timepoint, con WGS longitudinale del DNA plasmatico per monitorare la dinamica della malattia nel tempo. Il design integrato del test WGS semplifica i tempi di risposta eliminando la necessità di un design del pannello personalizzato.

Identificando e seguendo i profili di mutazione specifici del tumore nel plasma, Labcorp Plasma Detect fornisce una visione dinamica ed in tempo reale del carico molecolare della malattia, offrendo informazioni che possono estendersi ben oltre l'imaging convenzionale.

MRD come strumento prognostico e predittivo generale in oncologia

Le strategie diagnostiche per la gestione del cancro oggi spesso includono l'individuazione e la gestione della malattia residua molecolare. Le implicazioni dei test MMR basati sul ctDNA possono essere significative:

• Intervento precoce : il ctDNA persistente potrebbe innescare l'escalation della terapia adiuvante o l'arruolamento in studi clinici per pazienti ad alto rischio
• Opportunità di de-escalation : la clearance del ctDNA può supportare una riduzione dell'onere del trattamento per i pazienti con un rischio inferiore di recidiva della malattia
• Sorveglianza ottimizzata : la positività del ctDNA può rilevare la recidiva della malattia mesi prima dell'imaging, il che può aiutare a consentire un intervento clinico tempestivo

Un progetto per il futuro

Incorporando Labcorp Plasma Detect in questo studio di immunoterapia perioperatoria, i ricercatori hanno dimostrato la fattibilità del monitoraggio molecolare nel mesotelioma resecabile, una malattia che storicamente non disponeva di strumenti di precisione.

"Non si tratta solo di mesotelioma", ha sottolineato il Dott. Mark Sausen. "Si tratta di dimostrare la fattibilità dell'integrazione dell'immunoterapia nel contesto perioperatorio e di riconoscere il valore del ctDNA come strumento complementare all'imaging".

ENGLISH

Introduction

Molecular residual disease (MRD) refers to the subclinical presence of a cancer-associated biomarker indicating a high risk of recurrence, which cannot be detected by standard imaging techniques. Circulating tumor DNA (ctDNA), a fragment of DNA shed by tumors into the bloodstream, serves as a non-invasive biomarker for MRD, offering real-time insights into disease status and treatment response.

The integration of MRD into clinical practice can be challenging due to the lack of standardized guidelines, limited prospective trial data and interpretive complexity. Without consensus on testing frequency, timing or response to MRD positivity, clinicians face uncertainty in decision-making. Additionally, the clinical relevance of MRD varies by cancer type and treatment context, further complicating its application and generalizability.

Furthermore, the widespread implementation of MRD testing is limited by practical and financial constraints. Many community oncology settings lack the infrastructure, training and resources to support MRD workflows. Evolving reimbursement policies can further delay or deter clinical use.

The challenge: a disease with few options to treat

Diffuse pleural mesothelioma (DPM) remains one of oncology’s most intractable challenges. Most often caused by asbestos exposure and often diagnosed late, the disease carries a median survival of just over a year with conventional approaches. Furthermore, accurate and reproducible response identification in DPM remains challenging, necessitating new approaches for reliable and timely disease evaluation during treatment. Surgery, chemotherapy and radiation have offered incremental gains, but durable control has remained elusive.

A new approach: immunotherapy moves upstream

The recent phase II trial, published in Nature Medicine, tested an innovative strategy: bringing immunotherapy into the perioperative setting. Patients received neoadjuvant nivolumab alone or in combination with ipilimumab, followed by surgery and adjuvant nivolumab.

The outcomes were encouraging. More than 80% of patients proceeded to surgery on schedule, with manageable side effects. Median overall survival in the combination arm reached 28.6 months, with a single dose-limiting toxicity in each arm. But one of the most transformative insights came from the molecular monitoring embedded in the trial. By tracking ctDNA in the blood, researchers could observe disease activity in real-time, offering a new dimension of precision care.

Labcorp® Plasma Detect™: a window into MRD

The trial incorporated Labcorp Plasma Detect, a tumor‑informed, whole‑genome based ctDNA assay optimized for MRD detection. Labcorp Plasma Detect establishes a tumor-specific mutation signature by integrating whole‑genome sequencing (WGS) of tumor tissue, white blood cells and plasma DNA collected at the first timepoint, with longitudinal WGS of plasma DNA to track disease dynamics over time. The integrated WGS assay design facilitates turnaround time by eliminating the need for bespoke panel design.

By identifying and following tumor‑specific mutation profiles in plasma, Labcorp Plasma Detect delivers a dynamic, real‑time view of molecular disease burden—offering insights that can extend far beyond conventional imaging.

MRD as a general prognostic and predictive tool in oncology

Diagnostic strategies for cancer care management now often include the detection and management of molecular residual disease. The implications of ctDNA-based MRD testing can be significant:

• Earlier intervention: Persistent ctDNA could trigger escalation of adjuvant therapy or enrollment in clinical trials for high-risk patients
• De-escalation opportunities: ctDNA clearance may support reduced treatment burden for patients with a lower risk of disease recurrence
• Optimized surveillance: ctDNA positivity can detect disease recurrence months before imaging, which may help to enable timely clinical intervention

A blueprint for the future

By incorporating Labcorp Plasma Detect into this perioperative immunotherapy trial, researchers demonstrated the feasibility of molecular monitoring in resectable mesothelioma—a disease that has historically lacked precision tools.

“This is not just about mesothelioma,” emphasized Mark Sausen, PhD. “It is about demonstrating the feasibility of integrating immunotherapy into the perioperative setting and recognizing the value of ctDNA as a complementary tool to imaging.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/sponsored/perioperative-immunotherapy-and-ctdna-based-mrd-testing/?_hsenc=p2ANqtz-8xmNIQwtRKlhJewcFrIwamADblAQhpbzt6Dl0_0ajElZBIL5pzHiVF3ownfNCwN2FDU7YuaExTlQIOS33sgmgliWUx-3LY1fX-bMZJNn3EzXINW0M&_hsmi=395294493