La strategia dell'mRNA ringiovanisce i sistemi immunitari invecchiati / mRNA Strategy Rejuvenates Aging Immune Systems
La strategia dell'mRNA ringiovanisce i sistemi immunitari invecchiati / mRNA Strategy Rejuvenates Aging Immune Systems
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Con l'avanzare dell'età, la funzionalità del sistema immunitario diminuisce. Le popolazioni di linfociti T diventano più piccole e non riescono a reagire rapidamente ai patogeni, rendendo le persone più suscettibili a diverse infezioni.
Per cercare di contrastare questo declino, i ricercatori del MIT e del Broad Institute hanno trovato un modo per programmare temporaneamente le cellule del fegato per migliorare la funzionalità dei linfociti T. Questa riprogrammazione può compensare il declino del timo, legato all'età, dove avviene normalmente la maturazione dei linfociti T.
Utilizzando l'mRNA per fornire tre fattori chiave che solitamente promuovono la sopravvivenza delle cellule T, i ricercatori sono stati in grado di ringiovanire il sistema immunitario dei topi. I topi anziani sottoposti al trattamento hanno mostrato popolazioni di cellule T molto più numerose e diversificate in risposta alla vaccinazione e hanno anche risposto meglio ai trattamenti di immunoterapia contro il cancro.
Se sviluppato per l'uso sui pazienti, questo tipo di trattamento potrebbe aiutare le persone a condurre una vita più sana man mano che invecchiano, affermano i ricercatori.
"Se riusciamo a ripristinare qualcosa di essenziale come il sistema immunitario, speriamo di poter aiutare le persone a rimanere libere dalle malattie per un periodo più lungo della loro vita", afferma Feng Zhang, professore di neuroscienze James e Patricia Poitras al MIT, che ha incarichi congiunti nei dipartimenti di Scienze cognitive e del cervello e Ingegneria biologica.
Zhang, che è anche ricercatore presso il McGovern Institute for Brain Research del MIT, membro del core institute del Broad Institute del MIT e di Harvard, ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute e co-direttore del K. Lisa Yang and Hock E. Tan Center for Molecular Therapeutics del MIT, è l'autore principale del nuovo studio. L'ex postdoc del MIT Mirco Friedrich è l'autore principale dell'articolo, pubblicato su Nature.
Una fabbrica temporanea
Il timo, un piccolo organo situato davanti al cuore, svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dei linfociti T. All'interno del timo, i linfociti T immaturi attraversano un processo di checkpoint che garantisce un repertorio diversificato di linfociti T. Il timo secerne anche citochine e fattori di crescita che aiutano i linfociti T a sopravvivere.
Tuttavia, a partire dalla prima età adulta, il timo inizia a restringersi. Questo processo, noto come involuzione timica, porta ad un calo della produzione di nuovi linfociti T. Intorno ai 75 anni, il timo è notevolmente ridotto.
"Invecchiando, il sistema immunitario inizia a deteriorarsi. Volevamo riflettere su come mantenere questo tipo di protezione immunitaria per un periodo di tempo più lungo, e questo ci ha portato a riflettere su cosa possiamo fare per rafforzare l'immunità", afferma Friedrich.
Precedenti studi sul ringiovanimento del sistema immunitario si sono concentrati sulla somministrazione di fattori di crescita delle cellule T nel flusso sanguigno, ma questo può avere effetti collaterali dannosi. I ricercatori stanno anche esplorando la possibilità di utilizzare cellule staminali trapiantate per favorire la rigenerazione di tessuto funzionale nel timo.
Il gruppo del MIT ha adottato un approccio diverso: voleva verificare se fosse possibile creare una "fabbrica" temporanea nel corpo in grado di generare i segnali di stimolazione delle cellule T normalmente prodotti dal timo.
"Il nostro approccio è più di tipo sintetico", afferma Zhang. "Stiamo modificando l'organismo in modo che imiti la secrezione del fattore timico".
Per la localizzazione della fabbrica, hanno scelto il fegato, per diverse ragioni. Innanzitutto, il fegato ha un'elevata capacità di produrre proteine, anche in età avanzata. Inoltre, è più facile trasportare l'mRNA al fegato rispetto alla maggior parte degli altri organi del corpo. Il fegato era anche un bersaglio interessante perché tutto il sangue circolante nel corpo deve fluire attraverso di esso, comprese le cellule T.
Per creare la loro fabbrica, i ricercatori hanno identificato tre segnali immunitari importanti per la maturazione dei linfociti T. Hanno codificato questi tre fattori in sequenze di mRNA che potrebbero essere veicolate da nanoparticelle lipidiche. Una volta iniettate nel flusso sanguigno, queste particelle si accumulano nel fegato e l'mRNA viene assorbito dagli epatociti, che iniziano a produrre le proteine codificate dall'mRNA.
I fattori individuati dai ricercatori sono DLL1, FLT-3 e IL-7, che aiutano le cellule T progenitrici immature a maturare in cellule T completamente differenziate.
Ringiovanimento immunitario
I test sui topi hanno rivelato una serie di effetti benefici. In primo luogo, i ricercatori hanno iniettato le particelle di mRNA in topi di 18 mesi, equivalenti a esseri umani di 50 anni. Poiché l'mRNA ha una vita breve, i ricercatori hanno somministrato ai topi più iniezioni nell'arco di quattro settimane per mantenerne costante la produzione da parte del fegato.
Dopo questo trattamento, le popolazioni di cellule T hanno mostrato un aumento significativo di dimensioni e funzionalità.
I ricercatori hanno poi testato se il trattamento potesse migliorare la risposta degli animali alla vaccinazione. Hanno vaccinato i topi con ovalbumina, una proteina presente nell'albume d'uovo comunemente utilizzata per studiare la risposta del sistema immunitario ad un antigene specifico. Nei topi di 18 mesi che avevano ricevuto il trattamento con mRNA prima della vaccinazione, i ricercatori hanno scoperto che la popolazione di linfociti T citotossici specifici per l'ovoalbumina raddoppiava, rispetto ai topi della stessa età che non avevano ricevuto il trattamento con mRNA.
I ricercatori hanno scoperto che il trattamento a base di mRNA può anche potenziare la risposta del sistema immunitario all'immunoterapia contro il cancro. Hanno somministrato il trattamento a mRNA a topi di 18 mesi, ai quali sono stati poi impiantati tumori e trattati con un farmaco inibitore dei checkpoint immunitari. Questo farmaco, che agisce sulla proteina PD-L1, è progettato per aiutare a sbloccare il sistema immunitario e stimolare i linfociti T ad attaccare le cellule tumorali.
I topi sottoposti al trattamento hanno mostrato tassi di sopravvivenza molto più elevati ed una durata della vita più lunga rispetto a quelli trattati con il farmaco inibitore del checkpoint, ma non con il trattamento con mRNA.
I ricercatori hanno scoperto che tutti e tre i fattori erano necessari per indurre questo potenziamento immunitario; nessuno di essi poteva ottenerlo da solo. Ora intendono studiare il trattamento in altri modelli animali ed identificare ulteriori fattori di segnalazione che possano ulteriormente migliorare la funzionalità del sistema immunitario. Sperano anche di studiare come il trattamento influenzi altre cellule immunitarie, comprese le cellule B.
ENGLISH
A temporary mRNA “factory” in the liver restores aging T cells, strengthening immunity, vaccines and cancer treatments.
As people age, their immune system function declines. T cell populations become smaller and can’t react to pathogens as quickly, making people more susceptible to a variety of infections.
To try to overcome that decline, researchers at MIT and the Broad Institute have found a way to temporarily program cells in the liver to improve T-cell function. This reprogramming can compensate for the age-related decline of the thymus, where T cell maturation normally occurs.
Using mRNA to deliver three key factors that usually promote T-cell survival, the researchers were able to rejuvenate the immune systems of mice. Aged mice that received the treatment showed much larger and more diverse T cell populations in response to vaccination, and they also responded better to cancer immunotherapy treatments.
If developed for use in patients, this type of treatment could help people lead healthier lives as they age, the researchers say.
“If we can restore something essential like the immune system, hopefully we can help people stay free of disease for a longer span of their life,” says Feng Zhang, the James and Patricia Poitras Professor of Neuroscience at MIT, who has joint appointments in the departments of Brain and Cognitive Sciences and Biological Engineering.
Zhang, who is also an investigator at the McGovern Institute for Brain Research at MIT, a core institute member at the Broad Institute of MIT and Harvard, an investigator in the Howard Hughes Medical Institute, and co-director of the K. Lisa Yang and Hock E. Tan Center for Molecular Therapeutics at MIT, is the senior author of the new study. Former MIT postdoc Mirco Friedrich is the lead author of the paper, which appears in Nature.
A temporary factory
The thymus, a small organ located in front of the heart, plays a critical role in T-cell development. Within the thymus, immature T cells go through a checkpoint process that ensures a diverse repertoire of T cells. The thymus also secretes cytokines and growth factors that help T cells to survive.
However, starting in early adulthood, the thymus begins to shrink. This process, known as thymic involution, leads to a decline in the production of new T cells. By the age of approximately 75, the thymus is greatly reduced.
“As we get older, the immune system begins to decline. We wanted to think about how can we maintain this kind of immune protection for a longer period of time, and that's what led us to think about what we can do to boost immunity,” Friedrich says.
Previous work on rejuvenating the immune system has focused on delivering T cell growth factors into the bloodstream, but that can have harmful side effects. Researchers are also exploring the possibility of using transplanted stem cells to help regrow functional tissue in the thymus.
The MIT team took a different approach: They wanted to see if they could create a temporary “factory” in the body that would generate the T-cell-stimulating signals that are normally produced by the thymus.
“Our approach is more of a synthetic approach,” Zhang says. “We're engineering the body to mimic thymic factor secretion.”
For their factory location, they settled on the liver, for several reasons. First, the liver has a high capacity for producing proteins, even in old age. Also, it’s easier to deliver mRNA to the liver than to most other organs of the body. The liver was also an appealing target because all of the body’s circulating blood has to flow through it, including T cells.
To create their factory, the researchers identified three immune cues that are important for T-cell maturation. They encoded these three factors into mRNA sequences that could be delivered by lipid nanoparticles. When injected into the bloodstream, these particles accumulate in the liver and the mRNA is taken up by hepatocytes, which begin to manufacture the proteins encoded by the mRNA.
The factors that the researchers delivered are DLL1, FLT-3, and IL-7, which help immature progenitor T cells mature into fully differentiated T cells.
Immune rejuvenation
Tests in mice revealed a variety of beneficial effects. First, the researchers injected the mRNA particles into 18-month-old mice, equivalent to humans in their 50s. Because mRNA is short-lived, the researchers gave the mice multiple injections over four weeks to maintain a steady production by the liver.
After this treatment, T cell populations showed significant increases in size and function.
The researchers then tested whether the treatment could enhance the animals’ response to vaccination. They vaccinated the mice with ovalbumin, a protein found in egg whites that is commonly used to study how the immune system responds to a specific antigen. In 18-month-old mice that received the mRNA treatment before vaccination, the researchers found that the population of cytotoxic T-cells specific to ovalbumin doubled, compared to mice of the same age that did not receive the mRNA treatment.
The mRNA treatment can also boost the immune system’s response to cancer immunotherapy, the researchers found. They delivered the mRNA treatment to 18-month-old mice, who were then implanted with tumors and treated with a checkpoint inhibitor drug. This drug, which targets the protein PD-L1, is designed to help take the brakes off the immune system and stimulate T cells to attack tumor cells.
Mice that received the treatment showed much higher survival rates and longer lifespan that those that received the checkpoint inhibitor drug but not the mRNA treatment.
The researchers found that all three factors were necessary to induce this immune enhancement; none could achieve all aspects of it on their own. They now plan to study the treatment in other animal models and to identify additional signaling factors that may further enhance immune system function. They also hope to study how the treatment affects other immune cells, including B cells.
Da:
https://www.technologynetworks.com/immunology/news/mrna-strategy-rejuvenates-aging-immune-systems-408123
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