La variazione genetica influenza la terapia con anticorpi monoclonali / Genetic Variation Affects Monoclonal Antibody Therapy

La variazione genetica influenza la terapia con anticorpi monoclonali / Genetic Variation Affects Monoclonal Antibody Therapy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Rappresentazione della struttura 3D del dominio extracellulare CD38 in complesso con isatuximab e daratumumab  /  3D structure representation of the CD38 extracellular domain in complex with isatuximab and daratumumab

Secondo la ricerca, le differenze genetiche naturali possono influire sulla capacità delle terapie con anticorpi monoclonali (mAb) di legarsi alle proteine ​​bersaglio.

I risultati, pubblicati su Science Translational Medicine, suggeriscono che queste variazioni dovrebbero essere prese in considerazione nella progettazione dei farmaci e nel loro utilizzo clinico.

Potrebbero anche avere un impatto sul modo in cui le terapie vengono testate negli studi clinici e personalizzate per i singoli pazienti durante il trattamento.

Per quasi tutti gli anticorpi analizzati, i ricercatori hanno trovato varianti proteiche all'interno od in prossimità dell'interfaccia anticorpo-antigene. In una percentuale significativa di casi, si prevedeva che queste avrebbero compromesso il riconoscimento dell'antigene.

"I medici devono essere consapevoli del potenziale di resistenza dovuto ai polimorfismi negli epitopi bersaglio", hanno sostenuto la dottoressa Romina Marone dell'Ospedale universitario di Basilea in Svizzera, insieme ai colleghi ricercatori.

"Un test diagnostico per le varianti note associate agli epitopi potrebbe aiutare ad evitare trattamenti inefficaci nei pazienti portatori di tali varianti ed a guidare le decisioni terapeutiche, soprattutto quando sono disponibili più anticorpi".

Gli anticorpi monoclonali (mAb) sono diventati trattamenti cruciali per una vasta gamma di malattie, legandosi in un certo modo a siti specifici su proteine ​​bersaglio.

Poiché ciò si basa sull'interazione di particolari amminoacidi, esiste la possibilità che variazioni in queste proteine ​​bersaglio influenzino l'attività di legame e, di conseguenza, l'efficacia di queste terapie.

Marone e colleghi hanno studiato in che modo la diversità genetica negli epitopi legati agli mAb terapeutici potrebbe influenzare le terapie antigene-specifiche analizzando sistematicamente la prevalenza delle varianti di singoli nucleotidi (SNV) presenti in natura negli antigeni terapeutici umani.

Hanno poi esaminato in che modo le varianti proteiche risultanti potrebbero influenzare il legame degli anticorpi terapeutici, sia quelli approvati che quelli in fase di sviluppo clinico.

Il gruppo ha scoperto molteplici SNV nelle rispettive regioni epitopiche per ogni anticorpo analizzato, una parte sostanziale delle quali avrebbe dovuto alterare il legame dell'anticorpo.

Ciò potrebbe avvenire direttamente, interrompendo l'interfaccia anticorpo-antigene senza compromettere la struttura o la funzione dell'antigene, oppure indirettamente, alterandone la struttura stessa.

Ulteriori indagini sull'impatto di 43 SNV localizzati in 26 residui di epitopo in quattro proteine ​​bersaglio hanno rivelato che, per 19 di questi SNV, si è verificata una riduzione od una perdita completa del legame dell'anticorpo, in linea con le previsioni computazionali.

Gli SNV naturali causano sostituzioni amminiche nei residui epitopici che aboliscono completamente il legame degli anticorpi terapeutici al loro bersaglio.

Ad esempio, una mutazione nel gene CD38 ha causato la perdita di legame con daratumumab, un anticorpo monoclonale approvato per il trattamento del mieloma multiplo. Tuttavia, non ha avuto alcun impatto sul legame con isatuximab, il che indica che i pazienti con la variante dovrebbero sottoporsi a questo trattamento.

In un altro caso, la variazione genetica ha interessato gli anticorpi che legano HER-2, influenzando le terapie contro il cancro al seno con trastuzumab e pertuzumab.

"I nostri risultati hanno importanti implicazioni sia per la pratica clinica che per lo sviluppo terapeutico", hanno affermato i ricercatori.

“In particolare, sosteniamo che l’integrazione dei test genetici con modelli predittivi accurati potrebbe aiutare ad identificare i pazienti che hanno meno probabilità di trarre beneficio da terapie specifiche.

"Ciò ha il potenziale di portare chiarezza a pazienti e medici, ridurre i trattamenti non necessari, minimizzare l'esposizione agli effetti collaterali ed ottimizzare le risorse sanitarie, migliorando in definitiva l'assistenza ed i risultati per i pazienti.

"Inoltre, i nostri risultati potrebbero essere preziosi per l'industria biotecnologica e farmaceutica. Tenere conto della variabilità genetica potrebbe aiutare ad evitare esiti falsi negativi che potrebbero altrimenti influenzare l'efficacia clinica e potrebbe orientare lo sviluppo di anticorpi monoclonali mirati ad epitopi alternativi e non sovrapposti, migliorando così l'efficacia del trattamento e la copertura in gruppi di pazienti geneticamente diversi".

ENGLISH

Natural genetic differences can impact the ability of monoclonal antibody (mAbs) therapies to bind to their target proteins, research suggests.

The findings, in Science Translational Medicine, suggest these variations should therefore be considered in the design of drugs and their clinical use.

They could also impact how the therapies are tested in clinical trials and tailored for individual patients during treatment.

For almost every antibody analyzed, the researchers found protein variants either within or near the antibody-antigen interface. In a significant proportion of cases, these were predicted to disrupt antigen recognition.

“Physicians must be aware of the potential for resistance due to polymorphisms in the targeted epitopes,” maintained Romina Marone, PhD, from University Hospital Basel in Switzerland, and fellow investigators.

“A diagnostic test for known epitope-associated variants could help avoid ineffective treatments in patients carrying those variants and guide treatment decisions, especially when multiple antibodies are available.”

mAbs have become crucial treatments for a wide range of diseases, binding to specific sites on a target proteins in a way.

Because this relies on the interaction of particular amino acids, there is the potential for variations in these target proteins to affect binding activity, and therefore the effectiveness of these therapies.

Marone and co-workers investigated how genetic diversity in epitopes bound by therapeutic mAbs might affect antigen-specific therapies by systematically analyzing the prevalence of naturally occurring single nucleotide variants (SNVs) across human therapeutic antigens.

They then examined how the resulting protein variants could affect the binding of therapeutic antibodies, both those approved and in clinical development.

The team discovered multiple SNVs in the respective epitope regions for every antibody analyzed, a substantial portion of which were predicted to alter antibody binding.

This could occur by directly by disrupting the antibody-antigen interface without affecting the structure or function of the antigen or by indirectly by altering its structure itself.

Further investigations on the impact of 43 SNVs located at 26 epitope residues in four target proteins revealed that, for 19 of these SNVs, there was a reduction or complete loss of antibody binding, consistent with the computational predictions.

The naturally occurring SNVs causes amino substitutions at epitope residues that completely abolish binding of therapeutic antibodies to their target.

For example, a mutation in CD38 resulted in the loss of binding by daratumumab, which is an mAb approved for multiple myeloma. However, it did not impact the binding of the mAb isatuximab, indicating patient with the variant should this treatment.

In another instance, genetic variation affected antibodies that bound HER-2, impacting on trastuzumab and pertuzumab breast cancer therapies.

“Our findings have important implications for both clinical practice and therapeutic development,” the researchers reported.

“In particular, we argue that integrating genetic testing with accurate predictive models could help identify patients who are less likely to benefit from specific therapies.

“This has the potential to bring clarity for patients and physicians, reduce unnecessary treatments, minimize exposure to side effects, and optimize healthcare resources, ultimately improving patient care and outcomes.

“Moreover, our results may be valuable to the biotech and pharmaceutical industries. Accounting for genetic variation could help avoid false-negative outcomes that might otherwise bias clinical efficacy and could inform the development of mAbs targeting alternative, nonoverlapping epitopes, thereby enhancing treatment efficacy and coverage across genetically diverse patient groups.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/genetic-variation-affects-monoclonal-antibody-therapy/?_hsenc=p2ANqtz-8XzbuuQLP6YXgt3xSE6ROtmzaxB1S4OttJVYLayj6c1f0A-64hjartQEiiJnqshE5BBuYa67W7yqFJLqndZQPdV5h87ouV62FS9uujcHIc2XdrFVs&_hsmi=395294493