L'approccio immunoterapico "multifunzionale" potrebbe funzionare per molti tipi di cancro / "Multifunctional" Immunotherapy Approach Could Work for Many Cancer Types
L'approccio immunoterapico "multifunzionale" potrebbe funzionare per molti tipi di cancro / "Multifunctional" Immunotherapy Approach Could Work for Many Cancer Types
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I ricercatori del MIT e della Stanford University hanno sviluppato un nuovo modo per stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali, utilizzando una strategia che potrebbe rendere l'immunoterapia contro il cancro efficace per molti più pazienti.
La chiave del loro approccio è invertire il "freno" che le cellule tumorali attivano per impedire alle cellule immunitarie di lanciare un attacco. Questo freno è controllato da molecole di zucchero note come glicani, presenti sulla superficie delle cellule tumorali.
Bloccando questi glicani con molecole chiamate lectine, i ricercatori hanno dimostrato di poter potenziare notevolmente la risposta del sistema immunitario alle cellule tumorali. Per raggiungere questo obiettivo, hanno creato molecole multifunzionali note come AbLecs, che combinano una lectina con un anticorpo mirato al tumore.
"Abbiamo creato un nuovo tipo di proteina terapeutica in grado di bloccare i checkpoint immunitari basati sui glicani e potenziare le risposte immunitarie antitumorali", afferma Jessica Stark, professoressa di sviluppo professionale Underwood-Prescott presso i dipartimenti di Ingegneria Biologica e Ingegneria Chimica del MIT. "Poiché è noto che i glicani inibiscono la risposta immunitaria al cancro in diversi tipi di tumore, sospettiamo che le nostre molecole possano offrire nuove e potenzialmente più efficaci opzioni terapeutiche per molti pazienti oncologici".
Stark, che è anche membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, è l'autore principale dello studio. Carolyn Bertozzi, professoressa di chimica a Stanford e direttrice del Sarafan ChEM Institute, è l'autrice principale dello studio, pubblicato oggi su Nature Biotechnology.
Rilasciare i freni
Addestrare il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali è un approccio promettente per il trattamento di molti tipi di cancro. Una classe di farmaci immunoterapici, noti come inibitori dei checkpoint immunitari, stimola le cellule immunitarie bloccando l'interazione tra le proteine PD-1 e PD-L1. Questo rimuove il freno che le cellule tumorali utilizzano per impedire alle cellule immunitarie, come i linfociti T, di distruggere le cellule tumorali.
I farmaci che agiscono sul checkpoint PD-1-PD-L1 sono stati approvati per il trattamento di diversi tipi di cancro. In alcuni di questi pazienti, gli inibitori del checkpoint possono portare ad una remissione duratura, ma in molti altri non funzionano affatto.
Nella speranza di generare risposte immunitarie in un numero maggiore di pazienti, i ricercatori stanno ora lavorando su metodi per colpire altre interazioni immunosoppressive tra cellule tumorali e cellule immunitarie. Una di queste interazioni si verifica tra i glicani presenti sulle cellule tumorali ed i recettori presenti sulle cellule immunitarie.
I glicani sono presenti in quasi tutte le cellule viventi, ma le cellule tumorali spesso esprimono glicani che non si trovano nelle cellule sane, compresi i glicani che contengono un monosaccaride chiamato acido sialico. Quando gli acidi sialici si legano ai recettori delle lectine, situati sulle cellule immunitarie, attivano un percorso immunosoppressivo nelle cellule immunitarie. Queste lectine che si legano all'acido sialico sono note come Siglec.
"Quando i Siglec sulle cellule immunitarie si legano agli acidi sialici sulle cellule tumorali, frenano la risposta immunitaria. Impediscono alla cellula immunitaria di attivarsi per attaccare e distruggere la cellula tumorale, proprio come accade quando PD-1 si lega a PD-L1", afferma Stark.
Attualmente, non esistono terapie approvate che mirino a questa interazione Siglec-acido sialico, nonostante siano stati sperimentati diversi approcci allo sviluppo di farmaci. Ad esempio, i ricercatori hanno cercato di sviluppare lectine in grado di legarsi agli acidi sialici ed impedirne l'interazione con le cellule immunitarie, ma finora questo approccio non ha funzionato bene perché le lectine non si legano con forza sufficiente per accumularsi in grandi quantità sulla superficie delle cellule tumorali.
Per superare questo problema, Stark ed i suoi colleghi hanno sviluppato un modo per veicolare maggiori quantità di lectine legandole ad anticorpi che prendono di mira le cellule tumorali. Una volta lì, le lectine possono legarsi all'acido sialico, impedendogli di interagire con i recettori Siglec sulle cellule immunitarie. Questo sblocca la risposta immunitaria, consentendo alle cellule immunitarie come i macrofagi e le cellule natural killer (NK) di attaccare il tumore.
"Questo dominio di legame della lectina ha in genere un'affinità relativamente bassa, quindi non può essere utilizzato da solo come terapia. Ma quando il dominio della lectina è legato ad un anticorpo ad alta affinità, è possibile trasportarlo sulla superficie delle cellule tumorali, dove può legarsi e bloccare gli acidi sialici", afferma Stark.
Un sistema modulare
In questo studio, i ricercatori hanno progettato un AbLec basato sull'anticorpo trastuzumab, che si lega a HER2 ed è approvato come terapia antitumorale per il trattamento dei tumori al seno, allo stomaco ed al colon-retto. Per formare l'AbLec, hanno sostituito un braccio dell'anticorpo con una lectina, Siglec-7 o Siglec-9.
I test condotti su cellule coltivate in laboratorio hanno dimostrato che questo AbLec riprogramma le cellule immunitarie per attaccare e distruggere le cellule cancerose.
I ricercatori hanno poi testato i loro AbLec in un modello murino progettato per esprimere i recettori Siglec umani ed i recettori anticorpali. A questi topi sono state poi iniettate cellule tumorali che formavano metastasi nei polmoni. Quando trattati con AbLec, questi topi hanno mostrato meno metastasi polmonari rispetto ai topi trattati con il solo trastuzumab.
I ricercatori hanno anche dimostrato di poter sostituire altri anticorpi specifici per il tumore, come il rituximab, che ha come bersaglio il CD20, od il cetuximab, che ha come bersaglio l'EGFR. Potrebbero anche sostituire lectine che hanno come bersaglio altri glicani coinvolti nell'immunosoppressione, od anticorpi che hanno come bersaglio proteine di checkpoint come PD-1.
"Gli AbLec sono davvero plug-and-play. Sono modulari", afferma Stark. "Si può immaginare di sostituire diversi domini recettoriali decoy per colpire diversi membri della famiglia dei recettori delle lectine, e si può anche sostituire il braccio anticorpale. Questo è importante perché diversi tipi di cancro esprimono antigeni diversi, e questo può essere risolto cambiando il bersaglio anticorpale".
Stark, Bertozzi ed altri hanno fondato un'azienda chiamata Valora Therapeutics, che sta attualmente lavorando allo sviluppo di candidati AbLec di punta. Sperano di avviare le sperimentazioni cliniche nei prossimi due o tre anni.
ENGLISH
A new way of stimulating the immune system to attack cancer cells could work for many cancers.
Researchers at MIT and Stanford University have developed a new way to stimulate the immune system to attack tumor cells, using a strategy that could make cancer immunotherapy work for many more patients.
The key to their approach is reversing a “brake” that cancer cells engage to prevent immune cells from launching an attack. This brake is controlled by sugar molecules known as glycans that are found on the surface of cancer cells.
By blocking those glycans with molecules called lectins, the researchers showed they could dramatically boost the immune system’s response to cancer cells. To achieve this, they created multifunctional molecules known as AbLecs, which combine a lectin with a tumor-targeting antibody.
“We created a new kind of protein therapeutic that can block glycan-based immune checkpoints and boost anti-cancer immune responses,” says Jessica Stark, the Underwood-Prescott Career Development Professor in the MIT departments of Biological Engineering and Chemical Engineering. “Because glycans are known to restrain the immune response to cancer in multiple tumor types, we suspect our molecules could offer new and potentially more effective treatment options for many cancer patients.”
Stark, who is also a member of MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research, is the lead author of the paper. Carolyn Bertozzi, a professor of chemistry at Stanford and director of the Sarafan ChEM Institute, is the senior author of the study, which appears today in Nature Biotechnology.
Releasing the brakes
Training the immune system to recognize and destroy tumor cells is a promising approach to treating many types of cancer. One class of immunotherapy drugs known as checkpoint inhibitors stimulate immune cells by blocking an interaction between the proteins PD-1 and PD-L1. This removes a brake that tumor cells use to prevent immune cells like T cells from killing cancer cells.
Drugs targeting the PD-1- PD-L1 checkpoint have been approved to treat several kinds of cancer. In some of these patients, checkpoint inhibitors can lead to long-lasting remission, but for many others, they don’t work at all.
In hopes of generating immune responses in a greater number of patients, researchers are now working on ways to target other immunosuppressive interactions between cancer cells and immune cells. One such interaction occurs between glycans on tumor cells and receptors found on immune cells.
Glycans are found on nearly all living cells, but tumor cells often express glycans that are not found on healthy cells, including glycans that contain a monosaccharide called sialic acid. When sialic acids bind to lectin receptors, located on immune cells, it turns on an immunosuppressive pathway in the immune cells. These lectins that bind to sialic acid are known as Siglecs.
“When Siglecs on immune cells bind to sialic acids on cancer cells, it puts the brakes on the immune response. It prevents that immune cell from becoming activated to attack and destroy the cancer cell, just like what happens when PD-1 binds to PD-L1,” Stark says.
Currently, there aren’t any approved therapies that target this Siglec-sialic acid interaction, despite a number of drug development approaches that have been tried. For example, researchers have tried to develop lectins that could bind to sialic acids and prevent them from interacting with immune cells, but so far, this approach hasn’t worked well because lectins don’t bind strongly enough to accumulate on the cancer cell surface in large numbers.
To overcome that, Stark and her colleagues developed a way to deliver larger quantities of lectins by attaching them to antibodies that target cancer cells. Once there, the lectins can bind to sialic acid, preventing sialic acid from interacting with Siglec receptors on immune cells. This lifts the brakes off the immune response, allowing immune cells such as macrophages and natural killer (NK) cells to launch an attack on the tumor.
“This lectin binding domain typically has relatively low affinity, so you can’t use it by itself as a therapeutic. But, when the lectin domain is linked to a high-affinity antibody, you can get it to the cancer cell surface where it can bind and block sialic acids,” Stark says.
A modular system
In this study, the researchers designed an AbLec based on the antibody trastuzumab, which binds to HER2 and is approved as a cancer therapy to treat breast, stomach, and colorectal cancers. To form the AbLec, they replaced one arm of the antibody with a lectin, either Siglec-7 or Siglec-9.
Tests using cells grown in the lab showed that this AbLec rewired immune cells to attack and destroy cancer cells.
The researchers then tested their AbLecs in a mouse model that was engineered to express human Siglec receptors and antibody receptors. These mice were then injected with cancer cells that formed metastases in the lungs. When treated with the AbLec, these mice showed fewer lung metastases than mice treated with trastuzumab alone.
The researchers also showed that they could swap in other tumor-specific antibodies, such as rituximab, which targets CD20, or cetuximab, which targets EGFR. They could also swap in lectins that target other glycans involved in immunosuppression, or antibodies that target checkpoint proteins such as PD-1.
“AbLecs are really plug-and-play. They’re modular,” Stark says. “You can imagine swapping out different decoy receptor domains to target different members of the lectin receptor family, and you can also swap out the antibody arm. This is important because different cancer types express different antigens, which you can address by changing the antibody target.”
Stark, Bertozzi, and others have started a company called Valora Therapeutics, which is now working on developing lead AbLec candidates. They hope to begin clinical trials in the next two to three years.
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/multifunctional-immunotherapy-approach-could-work-for-many-cancer-types-408020?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Biopharma&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8nGZqBNVNjlsFNC7q-vFMtNFyG8tBmgJOy5iKzt-grXoqz0IRFN6ie_TFtSEg9dW7LJQdsKPUiTdR77E0e-re0LlZXl_aYOYJEr7jOHeQ8e_rN_-A&_hsmi=395614513&utm_content=395614513&utm_source=hs_email
Commenti
Posta un commento