Le cellule del cancro al pancreas "parlano la lingua" delle cellule che invadono / Pancreatic Cancer Cells "Speak the Language" of the Cells They Invade

Le cellule del cancro al pancreas "parlano la lingua" delle cellule che invadono /  Pancreatic Cancer Cells "Speak the Language" of the Cells They Invade

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Durante il loro sviluppo, le cellule del cancro al pancreas esprimono i geni che determineranno dove metastatizzeranno.

Anche mentre si sviluppano nella loro sede primaria,  le cellule del cancro al pancreas  esprimono già i geni che determineranno dove metastatizzeranno, secondo nuove scoperte dei ricercatori della Columbia. Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, rivela un nuovo aspetto delle metastasi tumorali e indica nuove strategie per anticipare e bloccare questo fenomeno mortale. 

Il progetto è iniziato dieci anni fa, quando  Gulam Manji, MD, PhD , co-responsabile del   programma di ricerca  Precision Oncology and Systems Biology presso l' Herbert Irving Comprehensive Cancer (HICCC), è rimasto colpito dalle drammatiche differenze nelle prognosi dei pazienti affetti da cancro al pancreas. I pazienti con metastasi polmonari avevano risultati molto migliori rispetto a quelli con metastasi epatiche. 

"È stato molto gratificante vedere pazienti con metastasi solo polmonari guarire molto bene, ma allo stesso tempo è stato molto frustrante per un ricercatore, perché in loro c'era una biologia che non capivamo davvero", afferma Manji.

Superare gli ostacoli

La Columbia conserva un ampio archivio di campioni tumorali, ma l'esperimento che Manji aveva in mente richiedeva un'annotazione clinica dettagliata di ogni campione. Con l'aiuto di collaboratori, studenti e post-doc, ha chiesto al suo gruppo di esaminare diverse centinaia di casi, individuando infine 131 pazienti con metastasi isolate di tumori pancreatici al polmone od al fegato. 

La sfida successiva è stata l'analisi dei campioni tumorali, che spesso contengono popolazioni miste di cellule tumorali e cellule normali del sistema immunitario e dei tessuti adiacenti. Per studiarli, i ricercatori hanno sviluppato nuovi metodi per il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo e dell'intero genoma, ottenendo dati dettagliati sui pattern di espressione genica delle singole cellule.  Benjamin Izar, MD, PhD , membro del programma di ricerca sulla biologia dei tumori e il microambiente dell'HICCC, ha guidato la parte di biologia computazionale del progetto, estraendo e convalidando i risultati dalla valanga di dati di sequenziamento.

Utilizzando una serie di nuovi progressi tecnici ed analitici ed integrando diversi altri set di dati, il gruppo di Izar è giunto ad un'osservazione interessante.  

"Le cellule tumorali dei tumori primari del paziente che hanno recidivato precocemente nel fegato o nel polmone adottano stati cellulari che assomigliano al loro organo bersaglio finale. In altre parole, parlano già il linguaggio giusto per integrarsi nella loro futura comunità di organi", afferma Izar.  

Anche nella loro sede primaria, il pancreas, le cellule tumorali stanno già imitando le cellule dell'organo di destinazione, predisponendole a sopravvivere lì. Una domanda chiave era se una specifica alterazione del DNA fosse la causa di questa osservazione. I ricercatori hanno applicato approcci di apprendimento automatico e hanno studiato ulteriori ampi database di pazienti per cercare di trovare una risposta. 

"Non siamo riusciti ad identificare un singolo evento genetico che potesse spiegare il tropismo del fegato o del polmone. Pur dovendo rimanere aperti a spiegazioni alternative, finora non siamo riusciti a trovare una ragione genetica per questo risultato intrigante", afferma Izar.  

I ricercatori hanno esaminato anche cellule coltivate di altri tipi di cancro e hanno trovato firme conservate che suggeriscono lo stesso tipo di previsione metastatica. "La domanda chiave ora è: qual è l'interruttore che guida queste cellule attraverso questi diversi programmi?", afferma Manji. 

Pur sottolineando che i risultati devono ancora essere convalidati da altri ricercatori e su più campioni, Manji è entusiasta dell'effetto che potrebbero avere sulla cura dei pazienti. Nel prossimo futuro, spera che i medici saranno in grado di perfezionare le strategie di sorveglianza prevedendo dove è probabile che un tumore metastatizzi. Guardando al futuro, i profili di espressione genica potrebbero indicare nuovi bersagli farmacologici.  

"All'interno delle firme predittive sono probabilmente incorporati fattori determinanti che consentono a questi tumori di stabilire con successo una nicchia metastatica. Inibire questi fattori determinanti chiave è la prossima sfida che probabilmente porterà alla produzione di un farmaco personalizzato per le metastasi epatiche", afferma Manji.   

ENGLISH

As they develop, pancreatic cancer cells express the genes that will determine where they metastasize.

Even as they develop at their primary site, pancreatic cancer cells are already expressing the genes that will determine where they will metastasize, according to new findings from Columbia researchers. The work, published in Nature Genetics, reveals a new facet of cancer metastasis, and points toward novel strategies for anticipating and blocking this deadly phenomenon. 

The project began a decade ago, when Gulam Manji, MD, PhD, co-leader of the Precision Oncology and Systems Biology research program at the Herbert Irving Comprehensive Cancer (HICCC), was struck by the dramatic differences in prognoses for pancreatic cancer patients. People whose tumors metastasized to their lungs alone did far better than those with liver metastases. 

“It was very gratifying to see patients with lung only metastasis doing very well, yet at the same time really frustrating as an investigator, because there was biology within them that we didn’t really understand,” says Manji.

Clearing the hurdles

Columbia maintains a large repository of tumor specimens, but the experiment Manji had in mind required detailed clinical annotation of each sample. Enlisting the aid of collaborators, students, and postdocs, he had his team sift through several hundred cases, eventually finding 131 patients with isolated metastases of pancreatic tumors to either lung or liver. 

The next challenge was analyzing the tumor specimens, which often contain mixed populations of cancer cells and normal cells of the immune system and adjacent tissues. To study them, the researchers developed new methods for single-nucleus RNA sequencing and whole genome sequencing, obtaining detailed data on individual cells’ gene expression patterns. Benjamin Izar, MD, PhD, member of the HICCC’s Tumor Biology and Microenvironment research program, led the computational biology side of the project, extracting and validating findings from the deluge of sequencing data.

Using a suite of new technical and analytical advances, and by integrating several other data sets, Izar’s group stumbled over an interesting observation.  

“Cancer cells from patient’s primary tumours that ended up relapsing in the liver or the lung early on adopt cellular states that resemble their ultimate target organ. In other words, they already spoke the right language to ultimately fit in into their future organ community,” says Izar.  

Even at their primary site in the pancreas, the tumor cells are already impersonating cells of their destination organ, predisposing them to survive there. A key question was whether a specific change in the DNA caused this observation. The researchers applied machine-learning approaches and studied additional large patient data bases to try to find an answer. 

“We could not identify a single genetic event that could explain tropism to either liver or lung. While we have to remain open to alternative explanations, so far, we could not find a genetic reason for this intriguing result,” Izar says.  

The researchers also looked at cultured cells from other types of cancers and found conserved signatures suggesting the same sort of metastatic foresight. “The key question now is what is the switch that takes these cells through these different programs?” says Manji. 

While stressing that the results still need to be validated by other researchers and on more samples, Manji is excited about the effect they could have on patient care. In the near future, he hopes physicians will be able to refine surveillance strategies by predicting where a tumor is likely to metastasize. Looking further ahead, the gene expression profiles may point toward novel drug targets.  

“Within the predictive signatures are likely embedded, determinants that allow these tumors to successfully establish a metastatic niche. Disrupting these key determinants is the next challenge which will likely produce a personalized drug for liver metastasis,” says Manji.   

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/pancreatic-cancer-cells-speak-the-language-of-the-cells-they-invade-407758?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--o4ABdPQi70z7YNABWVxnhXF_s8bRDKmrX6MoHc0sjaSKDkL9dsQADIVhu7w2ErWDfLQ_cX3ri39TjafA2Qp2MfhyeOooHyuYn1tj29JzXHcoBpz8&_hsmi=393629061&utm_content=393629061&utm_source=hs_email