Le diete ricche di grassi aumentano la probabilità che le cellule del fegato diventino cancerose / High-Fat Diets Make Liver Cells More Likely To Become Cancerous
Le diete ricche di grassi aumentano la probabilità che le cellule del fegato diventino cancerose / High-Fat Diets Make Liver Cells More Likely To Become Cancerous
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al fegato è una dieta ricca di grassi. Un nuovo studio del MIT rivela come una dieta ricca di grassi riorganizzi le cellule epatiche, rendendole più inclini a sviluppare tumori.
I ricercatori hanno scoperto che, in risposta ad una dieta ricca di grassi, gli epatociti maturi nel fegato tornano ad uno stato immaturo, simile a quello delle cellule staminali. Questo li aiuta a sopravvivere alle condizioni di stress create dalla dieta ricca di grassi, ma a lungo termine li rende più inclini a sviluppare tumori.
"Se le cellule sono costrette a gestire ripetutamente un fattore di stress, come una dieta ricca di grassi, faranno cose che le aiuteranno a sopravvivere, ma con il rischio di una maggiore suscettibilità alla tumorigenesi", afferma Alex K. Shalek, direttore dell'Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES), professore JW Kieckhefer presso l'IMES e il Dipartimento di Chimica e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research presso il MIT, del Ragon Institute del MGH, del MIT e di Harvard e del Broad Institute del MIT e di Harvard.
I ricercatori hanno anche identificato diversi fattori di trascrizione che sembrano controllare questa inversione e che, a loro avviso, potrebbero rappresentare dei buoni bersagli per i farmaci che aiutano a prevenire lo sviluppo di tumori nei pazienti ad alto rischio.
Shalek, Ömer Yilmaz, professore associato di biologia al MIT e membro del Koch Institute, e Wolfram Goessling, co-direttore del Programma Harvard-MIT in Scienze della Salute e Tecnologia, sono gli autori principali dello studio, pubblicato oggi su Cell. Constantine Tzouanas, studente laureato al MIT, Jessica Shay, ex postdoc al MIT, e Marc Sherman, postdoc al Massachusetts General Brigham, sono i co-primi autori dell'articolo.
Reversione cellulare
Una dieta ricca di grassi può portare a infiammazione ed accumulo di grasso nel fegato, una condizione nota come epatopatia steatosica. Questa malattia, che può essere causata anche da un'ampia varietà di stress metabolici a lungo termine, come l'elevato consumo di alcol, può portare a cirrosi epatica, insufficienza epatica ed, infine, al cancro.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno voluto scoprire cosa accade esattamente nelle cellule del fegato quando vengono esposte ad una dieta ricca di grassi, in particolare quali geni vengono attivati o disattivati quando il fegato risponde a questo stress a lungo termine.
Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno nutrito i topi con una dieta ricca di grassi e hanno eseguito il sequenziamento dell'RNA a singola cellula delle loro cellule epatiche in momenti chiave durante la progressione della malattia epatica. Ciò ha permesso loro di monitorare i cambiamenti nell'espressione genica che si verificavano man mano che i topi progredivano dall'infiammazione epatica alla cicatrizzazione dei tessuti ed infine al cancro.
Nelle fasi iniziali di questa progressione, i ricercatori hanno scoperto che la dieta ricca di grassi induceva gli epatociti, il tipo di cellula più abbondante nel fegato, ad attivare geni che li aiutavano a sopravvivere all'ambiente stressante. Questi includono geni che li rendevano più resistenti all'apoptosi e più propensi a proliferare.
Allo stesso tempo, queste cellule hanno iniziato a disattivare alcuni geni essenziali per il normale funzionamento degli epatociti, tra cui gli enzimi metabolici e le proteine secrete.
"Sembra davvero un compromesso, dare priorità a ciò che è bene per la singola cellula per rimanere in vita in un ambiente stressante, a scapito di ciò che dovrebbe fare il tessuto collettivo", afferma Tzouanas.
Alcuni di questi cambiamenti si sono verificati immediatamente, mentre altri, tra cui un calo della produzione di enzimi metabolici, si sono manifestati in modo più graduale e su un periodo più lungo. Quasi tutti i topi sottoposti ad una dieta ricca di grassi hanno sviluppato un cancro al fegato entro la fine dello studio.
Secondo i ricercatori, quando le cellule si trovano in uno stato più immaturo, sembra che abbiano maggiori probabilità di diventare cancerose se in seguito si verifica una mutazione.
"Queste cellule hanno già attivato gli stessi geni di cui avranno bisogno per diventare cancerose. Si sono già allontanate dall'identità matura che altrimenti ne rallenterebbe la capacità di proliferare", afferma Tzouanas. "Una volta che una cellula rileva la mutazione sbagliata, allora è davvero pronta a dare il via alla sua corsa e ha già acquisito un vantaggio su alcuni di quei tratti distintivi del cancro".
I ricercatori hanno anche identificato diversi geni che sembrano orchestrare i cambiamenti che riportano gli epatociti ad uno stato immaturo. Mentre questo studio era in corso, un farmaco che prende di mira uno di questi geni (il recettore dell'ormone tiroideo) è stato approvato per il trattamento di una grave forma di malattia epatica steatosica chiamata fibrosi MASH. E un farmaco che attiva un enzima da loro identificato (HMGCS2) è ora in fase di sperimentazione clinica per il trattamento della malattia epatica steatosica.
Un altro possibile bersaglio individuato dal nuovo studio è un fattore di trascrizione chiamato SOX4, che normalmente è attivo solo durante lo sviluppo fetale ed in un piccolo numero di tessuti adulti (ma non nel fegato).
Progressione del cancro
Dopo aver identificato questi cambiamenti nei topi, i ricercatori hanno cercato di scoprire se qualcosa di simile potesse verificarsi anche nei pazienti umani affetti da epatopatia. Per farlo, hanno analizzato i dati provenienti da campioni di tessuto epatico prelevati da pazienti in diverse fasi della malattia. Hanno anche esaminato il tessuto di persone affette da epatopatia ma che non avevano ancora sviluppato il cancro.
Questi studi hanno rivelato un andamento simile a quello osservato dai ricercatori nei topi: l'espressione dei geni necessari per la normale funzionalità epatica è diminuita nel tempo, mentre i geni associati agli stati immaturi sono aumentati. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto di poter prevedere con precisione i risultati di sopravvivenza dei pazienti sulla base di un'analisi dei loro modelli di espressione genica.
"I pazienti con un'espressione più elevata di questi geni pro-sopravvivenza cellulare, attivati da una dieta ricca di grassi, sopravvivevano meno a lungo dopo lo sviluppo del tumore", afferma Tzouanas. "E se un paziente presenta una minore espressione di geni che supportano le funzioni normalmente svolte dal fegato, sopravvive anche meno a lungo".
Mentre i topi di questo studio hanno sviluppato il cancro nel giro di circa un anno, i ricercatori stimano che negli esseri umani il processo si estenda probabilmente su un arco di tempo più lungo, forse intorno ai 20 anni. Questo periodo varierà da individuo ad individuo a seconda della dieta e di altri fattori di rischio come il consumo di alcol o le infezioni virali, che possono anch'essi favorire la regressione delle cellule epatiche ad uno stato immaturo.
I ricercatori ora intendono verificare se i cambiamenti che si verificano in risposta aduna dieta ricca di grassi possano essere invertiti tornando ad una dieta normale o assumendo farmaci dimagranti come gli agonisti del GLP-1. Sperano anche di verificare se alcuni dei fattori di trascrizione da loro identificati possano rappresentare buoni bersagli per farmaci che potrebbero aiutare a prevenire la trasformazione tumorale del tessuto epatico malato.
"Ora disponiamo di tutti questi nuovi obiettivi molecolari e di una migliore comprensione di ciò che sta alla base della biologia, il che potrebbe fornirci nuove prospettive per migliorare i risultati per i pazienti", afferma Shalek.
La ricerca è stata finanziata, in parte, da una borsa di studio della Fannie and John Hertz Foundation, da una borsa di studio per la ricerca post-laurea della National Science Foundation, dai National Institutes of Health e dalla MIT Stem Cell Initiative tramite la Foundation MIT.
ENGLISH
New research suggests liver cells exposed to too much fat revert to an immature state that is more susceptible to cancer-causing mutations.
One of the biggest risk factors for developing liver cancer is a high-fat diet. A new study from MIT reveals how a fatty diet rewires liver cells and makes them more prone to becoming cancerous.
The researchers found that in response to a high-fat diet, mature hepatocytes in the liver revert to an immature, stem-cell-like state. This helps them to survive the stressful conditions created by the high-fat diet, but in the long term, it makes them more likely to become cancerous.
“If cells are forced to deal with a stressor, such as a high-fat diet, over and over again, they will do things that will help them survive, but at the risk of increased susceptibility to tumorigenesis,” says Alex K. Shalek, director of the Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES), the J. W. Kieckhefer Professor in IMES and the Department of Chemistry, and a member of the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, the Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard, and the Broad Institute of MIT and Harvard.
The researchers also identified several transcription factors that appear to control this reversion, which they believe could make good targets for drugs to help prevent tumor development in high-risk patients.
Shalek; Ömer Yilmaz, an MIT associate professor of biology and a member of the Koch Institute; and Wolfram Goessling, co-director of the Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology, are the senior authors of the study, which appears today in Cell. MIT graduate student Constantine Tzouanas, former MIT postdoc Jessica Shay, and Massachusetts General Brigham postdoc Marc Sherman are the co-first authors of the paper.
Cell reversion
A high-fat diet can lead to inflammation and buildup of fat in the liver, a condition known as steatotic liver disease. This disease, which can also be caused by a wide variety of long-term metabolic stresses such as high alcohol consumption, may lead to liver cirrhosis, liver failure, and eventually cancer.
In the new study, the researchers wanted to figure out just what happens in cells of the liver when exposed to a high-fat diet — in particular, which genes get turned on or off as the liver responds to this long-term stress.
To do that, the researchers fed mice a high-fat diet and performed single-cell RNA-sequencing of their liver cells at key timepoints as liver disease progressed. This allowed them to monitor gene expression changes that occurred as the mice advanced through liver inflammation, to tissue scarring and eventually cancer.
In the early stages of this progression, the researchers found that the high-fat diet prompted hepatocytes, the most abundant cell type in the liver, to turn on genes that help them survive the stressful environment. These include genes that make them more resistant to apoptosis and more likely to proliferate.
At the same time, those cells began to turn off some of the genes that are critical for normal hepatocyte function, including metabolic enzymes and secreted proteins.
“This really looks like a trade-off, prioritizing what’s good for the individual cell to stay alive in a stressful environment, at the expense of what the collective tissue should be doing,” Tzouanas says.
Some of these changes happened right away, while others, including a decline in metabolic enzyme production, shifted more gradually over a longer period. Nearly all of the mice on a high-fat diet ended up developing liver cancer by the end of the study.
When cells are in a more immature state, it appears that they are more likely to become cancerous if a mutation occurs later on, the researchers say.
“These cells have already turned on the same genes that they’re going to need to become cancerous. They’ve already shifted away from the mature identity that would otherwise drag down their ability to proliferate,” Tzouanas says. “Once a cell picks up the wrong mutation, then it’s really off to the races and they’ve already gotten a head start on some of those hallmarks of cancer.”
The researchers also identified several genes that appear to orchestrate the changes that revert hepatocytes to an immature state. While this study was going on, a drug targeting one of these genes (thyroid hormone receptor) was approved to treat a severe form of steatotic liver disease called MASH fibrosis. And, a drug activating an enzyme that they identified (HMGCS2) is now in clinical trials to treat steatotic liver disease.
Another possible target that the new study revealed is a transcription factor called SOX4, which is normally only active during fetal development and in a small number of adult tissues (but not the liver).
Cancer progression
After the researchers identified these changes in mice, they sought to discover if something similar might be happening in human patients with liver disease. To do that, they analyzed data from liver tissue samples removed from patients at different stages of the disease. They also looked at tissue from people who had liver disease but had not yet developed cancer.
Those studies revealed a similar pattern to what the researchers had seen in mice: The expression of genes needed for normal liver function decreased over time, while genes associated with immature states went up. Additionally, the researchers found that they could accurately predict patients’ survival outcomes based on an analysis of their gene expression patterns.
“Patients who had higher expression of these pro-cell-survival genes that are turned on with high-fat diet survived for less time after tumors developed,” Tzouanas says. “And if a patient has lower expression of genes that support the functions that the liver normally performs, they also survive for less time.”
While the mice in this study developed cancer within a year or so, the researchers estimate that in humans, the process likely extends over a longer span, possibly around 20 years. That will vary between individuals depending on their diet and other risk factors such as alcohol consumption or viral infections, which can also promote liver cells’ reversion to an immature state.
The researchers now plan to investigate whether any of the changes that occur in response to a high-fat diet can be reversed by going back to a normal diet, or by taking weight-loss drugs such as GLP-1 agonists. They also hope to study whether any of the transcription factors they identified could make good targets for drugs that could help prevent diseased liver tissue from becoming cancerous.
“We now have all these new molecular targets and a better understanding of what is underlying the biology, which could give us new angles to improve outcomes for patients,” Shalek says.
The research was funded, in part, by a Fannie and John Hertz Foundation Fellowship, a National Science Foundation Graduate Research Fellowship, the National Institutes of Health, and the MIT Stem Cell Initiative through Foundation MIT.
Da:
https://www.technologynetworks.com/applied-sciences/news/high-fat-diets-make-liver-cells-more-likely-to-become-cancerous-408211
https://www.technologynetworks.com/applied-sciences/news/high-fat-diets-make-liver-cells-more-likely-to-become-cancerous-408211
Commenti
Posta un commento