Romidepsin identificato come candidato per il trattamento del neuroblastoma recidivante / Romidepsin Identified as Candidate for Treating Relapsed Neuroblastoma

Romidepsin identificato come candidato per il trattamento del neuroblastoma recidivante /  Romidepsin Identified as Candidate for Treating Relapsed Neuroblastoma

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori del Garvan Institute of Medical Research di Sydney, in Australia, hanno scoperto che un farmaco antitumorale esistente potrebbe aiutare a trattare il neuroblastoma, un tumore infantile che uccide nove pazienti su dieci con recidiva. La ricerca, pubblicata su Science Advances, dimostra che un farmaco approvato per il linfoma, chiamato romidepsina, può indurre la morte cellulare nel neuroblastoma attraverso vie che rimangono attive anche quando i farmaci chemioterapici standard perdono efficacia. La scoperta potrebbe aiutare i medici a progettare combinazioni di trattamento in grado di prevenire lo sviluppo della resistenza che rende il neuroblastoma recidivante così difficile da trattare.

"Trovare un modo per superare lo stato di resistenza dei neuroblastomi ad alto rischio recidivanti è stato un obiettivo importante per il mio laboratorio", ha affermato l'autore senior David Croucher, PhD, professore associato presso il Garvan Institute. "Questi tumori possono essere altamente resistenti alla chemioterapia e le statistiche, una volta che i pazienti raggiungono questo stadio, sono devastanti per le famiglie. Trovando farmaci che non dipendono dalla via JNK, possiamo comunque innescare la morte delle cellule tumorali anche quando questa via consueta è bloccata".

Il neuroblastoma è il tumore solido più comune nei bambini, escluso quello cerebrale, e rappresenta il sette-otto percento dei tumori infantili. Mentre il neuroblastoma a basso e intermedio rischio ha tassi di sopravvivenza dal 90% al 98%, la maggior parte dei bambini presenta una malattia ad alto rischio al momento della diagnosi. Gli attuali trattamenti standard per questo tumore includono chemioterapia multiagente, chirurgia, radioterapia e immunoterapia. Tuttavia, meno della metà dei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio guarisce e il 15% non risponde alla chemioterapia iniziale, e metà di coloro che rispondono andrà incontro a recidiva. Per questi pazienti, il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni è del 10%.

Precedenti lavori del GRUPPO di Garvan hanno esplorato i meccanismi non genetici con cui il neuroblastoma sviluppa resistenza al trattamento e hanno scoperto che "una ridotta capacità di attivare l'apoptosi attraverso la chinasi c-Jun N-terminale (JNK) – un pathway necessario per l'induzione dell'apoptosi da parte di molti farmaci chemioterapici standard – era significativamente associata a una scarsa sopravvivenza globale per i pazienti sottoposti a HRNB", hanno scritto su Science Advances . Le chemioterapie standard spesso prendono di mira questo pathway per trattare il cancro, ma una volta che questo pathway viene compromesso, qualsiasi recidiva diventa difficile da trattare. La ricerca ha anche descritto in dettaglio come una popolazione di cellule JNK compromesse si stabilizzi all'interno dei tumori recidivati.

Per ricercare nuove opzioni terapeutiche, i ricercatori hanno utilizzato un pannello stratificato combinato di linee cellulari di neuroblastoma con uno screening farmacologico incentrato sulla popolazione pediatrica. L'obiettivo era identificare potenziali farmaci oncologici approvati in grado di indurre l'apoptosi delle cellule tumorali senza coinvolgere la via JNK. Questo approccio di screening ha identificato l'inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC) romidepsina come un candidato particolarmente promettente, in quanto efficace nelle cellule di neuroblastoma indipendentemente dalla funzionalità della via JNK.

Sulla base di questa scoperta, il team ha quindi testato la romidepsin in combinazione con la chemioterapia standard in modelli murini di neuroblastoma. Grazie alla collaborazione con il Children's Cancer Institute, i ricercatori hanno valutato se l'aggiunta di romidepsin potesse superare la resistenza nel neuroblastoma recidivante. I dati hanno mostrato che la romidepsin, in combinazione con la chemioterapia, ha ridotto la crescita tumorale e prolungato la sopravvivenza rispetto al solo trattamento standard. Un risultato importante è stato che l'inclusione della romidepsin in un trattamento combinato richiedeva dosi inferiori di chemioterapia per essere efficace, il che potrebbe alleviare gli effetti collaterali a lungo termine della chemioterapia ad alte dosi.

Oltre alla ricerca di un farmaco che potesse essere riutilizzato per il trattamento del neuroblastoma, i ricercatori hanno anche cercato di scoprire perché alcune combinazioni di chemioterapici non riescano a produrre risposte efficaci. I ricercatori hanno scritto che la sinergia tra i farmaci "non emerge necessariamente dalla combinazione di farmaci con meccanismi d'azione diversi, ma piuttosto da farmaci che differiscono nell'utilizzo dei componenti della rete apoptotica". Questa scoperta potrebbe spiegare perché gli attuali regimi di salvataggio utilizzati per il neuroblastoma recidivante, come TVD (topotecan, vincristina, doxorubicina), non migliorano costantemente la sopravvivenza.

Il GRUPPO di Garvan ha osservato che, sebbene la romidepsina mostri potenziale come trattamento per il neuroblastoma, il suo utilizzo presenta ancora alcune sfide, sottolineando che sono noti problemi di specificità per gli inibitori HDAC, che possono causare tossicità. I ​​loro modelli murini hanno mostrato una tossicità dose-limitante, che ha limitato la quantità di farmaco che poteva essere somministrata in sicurezza in combinazione con la chemioterapia. In futuro, questa strategia di trattamento combinato potrebbe sfruttare i vantaggi degli inibitori HDAC di nuova generazione, come i coniugati anticorpo-farmaco o le chimere mirate alla proteolisi (PROTAC), che potrebbero consentire una somministrazione più mirata con minori effetti collaterali.

I ricercatori del laboratorio di Croucher stanno ora lavorando per perfezionare i programmi di trattamento e i metodi di somministrazione in preparazione degli studi clinici che saranno necessari prima che la romidepsina possa essere integrata nella pratica clinica. Indipendentemente dall'esito, i ricercatori hanno scritto che i loro risultati "forniscono una chiara motivazione per ripensare alla progettazione di programmi di chemioterapia multiagente efficaci per l'HRNB", in particolare per la malattia recidivante in cui la biologia tumorale è cambiata radicalmente dopo la terapia iniziale.

ENGLISH

Researchers at the Garvan Institute of Medical Research in Sydney, Australia, have discovered that an existing cancer drug may help treat the childhood cancer neuroblastoma, a cancer that that kills nine out of every 10 patients whose cancer recurs. The research, published in Science Advances, shows that an approved drug for lymphoma called romidepsin can induce cell death in neuroblastoma through pathways that remain active even when standard chemotherapy drugs lose effectiveness. The discovery may help clinicians design treatment combinations that can avoid the development of  the resistance that makes relapsed neuroblastoma so difficult to treat.

“Finding a way to overcome the resistant state of relapsed high-risk neuroblastomas has been a major goal for my lab,” said senior author David Croucher, PhD, an associate professor at the Garvan Institute. “These tumors can be highly resistant to chemotherapy—and the statistics once patients get to that point are devastating for families. By finding drugs that don’t depend on the JNK pathway, we can still trigger cancer cell death even when this usual route is blocked.”

Neuroblastoma is the most common solid cancer in children outside the brain and accounts for seven to eight percent of childhood cancers. While low- and intermediate-risk neuroblastoma have survival rates of 90% to 98%, most children have high-risk disease at the time of diagnosis. Current standard treatments for this cancer include multiagent chemotherapy, surgery, radiotherapy, and immunotherapy. However, fewer than half of patients with high-risk neuroblastoma are cured and 15% do not respond to initial chemotherapy, and half of those who do respond will eventually experience cancer recurrence. For these patients, the five-year overall survival rate is 10%.

Previous work by the team at Garvan explored the nongenetic mechanisms of how neuroblastoma develops treatment resistance and found that “an impaired ability to activate apoptosis through c-Jun N-terminal kinase (JNK)—a pathway required for the induction of apoptosis by many standard-of-care chemotherapy drugs—was significantly associated with poor overall survival for HRNB patients,” they wrote in Science Advances. Standard chemotherapies often target this pathway to treat the cancer, but once this pathway becomes impaired, any relapse becomes difficult to treat. The research also detailed how a population of JNK-impaired cells becomes stabilized within relapsed tumors.

To search for new treatment options, the researchers used a combined stratified panel of neuroblastoma cell lines with a pediatric-focused drug screen. The goal was to potentially identify approved oncology drugs that could induce cancer cell apoptosis that didn’t involved the JNK pathway. This screening approach identified the histone deacetylase (HDAC) inhibitor romidepsin as a particularly promising candidate because it was effective in neuroblastoma cells regardless of whether the JNK pathway was functional.

Based on this discovery, the team then tested romidepsin in combination with standard chemotherapy in mouse models of neuroblastoma. Through collaboration with the Children’s Cancer Institute, the researchers evaluated whether adding romidepsin could overcome resistance in relapsed neuroblastoma. The data showed that romidepsin, when combined with chemotherapy, reduced tumor growth and extended survival compared with standard treatment alone. An important finding was that including romidepsin in a combined treatment required lower doses of chemotherapy to be effective, which could alleviate the long-term side effects of high-dose chemotherapy.

In addition to their search for a drug that could be repurposed for treating neuroblastoma, the researchers also looked to find out why some chemotherapy combinations fail to produce strong responses. The researchers wrote that synergy between drugs “does not necessarily emerge from the combination of drugs with different mechanisms of action but rather from drugs that differ in their utilization of apoptotic network components.” This finding could explain why current salvage regimens used for relapsed neuroblastoma, such as TVD (topotecan, vincristine, doxorubicin), do not consistently improve survival.

The Garvan team noted that while romidepsin shows potential as a neuroblastoma treatment, there are still some challenges for its use—noting that there are well-known issues with specificity for HDAC inhibitors which can result in toxicity. Their mouse models showed dose-limiting toxicity, which constrained the amount of the drug that could be safely combined with chemotherapy. In the future, this combination treatment strategy could take advantage of next-generation HDAC inhibitors, such as antibody–drug conjugates or proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), which could allow more targeted delivery with fewer side effects.

Researchers in the Croucher lab are now working to refine treatment schedules and delivery methods in preparation for the clinical trials that will be needed before romidepsin can be integrated into the clinic. Regardless of the outcome, the researchers wrote that their findings “provide a clear rationale to think differently about the design of effective multiagent chemotherapy schedules for HRNB,” particularly for relapsed disease in which tumor biology has fundamentally changed after initial therapy.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/romidepsin-identified-as-candidate-for-treating-relapsed-neuroblastoma/?_hsenc=p2ANqtz-9IMId8eyjTrgC57QMIiA-m0HmX8ao30p6O1xhyu5Sifq2z4t7RiP1aOVxv6I8KqU8hwwqj1GVuOsiO6ggZI9yL8n-vQvEaLhGf_fhaVK0PVeewkXA&_hsmi=392616168