Un nuovo farmaco ritarda la progressione dei sintomi nella SLA / New Drug Delays Symptom Progression in ALS
Un nuovo farmaco ritarda la progressione dei sintomi nella SLA / New Drug Delays Symptom Progression in ALS
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Storicamente, le persone affette da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) subiscono un declino inarrestabile delle funzioni neurologiche che alla fine le priva della capacità di muoversi, parlare, mangiare o respirare.
Ora, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ed i suoi collaboratori riferiscono che l'uso a lungo termine del tofersen, un nuovo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per una forma genetica di questa malattia mortale, ritarda la progressione dei sintomi ed il decesso ed in circa un quarto dei partecipanti porta alla stabilizzazione od al miglioramento.
I nuovi risultati, pubblicati il 22 dicembre su JAMA Neurology, forniscono i risultati di follow-up a lungo termine di uno studio di fase 3 su tofersen e della sua estensione in aperto, entrambi co-diretti da WashU Medicine, che sono serviti come base per l'approvazione da parte della FDA nel 2023 del farmaco per questa rara forma di SLA.
"Arrestare la progressione della malattia ed ottenere miglioramenti nell'arco di tre-cinque anni è una cosa inaudita in questo tipo di SLA", ha affermato il primo autore Timothy M. Miller, MD, PhD, Professore di Neurologia David Clayson presso la WashU Medicine e co-direttore del WashU Medicine ALS Center. "Tofersen mostra benefici rispetto a quanto ci aspettiamo di vedere per questi partecipanti, con circa il 25% dei partecipanti che riscontra un miglioramento. Questi risultati ci danno la speranza di poter cambiare la traiettoria di questa malattia devastante e siamo ottimisti di poter fare lo stesso per altre forme di SLA".
Tofersen è progettato per trattare la SLA causata da varianti di un gene chiamato SOD1, che rappresenta circa il 2% dei casi di SLA. I risultati precedenti dello studio di fase 3 hanno mostrato che il farmaco riduceva la neurodegenerazione e hanno spinto la FDA ad approvarlo nel 2023 con un percorso di approvazione accelerato. Il farmaco, progettato specificamente per questo tipo di SLA e basato in parte sulla ricerca condotta presso la WashU Medicine, blocca la produzione della proteina SOD1 mutata.
Ora, nuovi dati sull'uso a lungo termine del tofersen suggeriscono che, in circa tre anni di trattamento, circa un quarto dei partecipanti ad un gruppo di studio ha riscontrato una stabilizzazione dei sintomi e persino un miglioramento funzionale nella forza di presa e nella funzione respiratoria.
"Il mio obiettivo è tornare a stare in punta di piedi"
Nel 2023, Rickey Malloy, che all'epoca aveva 41 anni e lavorava come idraulico da 20 anni, scoprì di essere affetto da SLA- SOD1, nonostante non ci fossero precedenti familiari della malattia. Dopo oltre un anno di ricerche da diversi specialisti, fu indirizzato al WashU Medicine ALS Center, dove gli fu diagnosticata la malattia e gli fu prescritto il tofersen, che all'epoca era appena stato approvato dalla FDA. Il farmaco viene somministrato mensilmente tramite iniezione direttamente nel liquido che circonda il midollo spinale.
"Prendo il farmaco da due anni ormai e mi sento piuttosto bene", ha detto Malloy. "Ho molti meno spasmi muscolari e crampi alle gambe: mi ha aiutato moltissimo. Il mio gruppo di fisioterapia ha aggiunto più esercizi e camminate, e persino salire le scale sta diventando più facile. Il mio obiettivo è riuscire a stare di nuovo in punta di piedi. Ora sto sviluppando la forza, non solo la mantengo."
Circa 20.000 persone negli Stati Uniti convivono con la SLA, nota anche come morbo di Lou Gehrig. La malattia distrugge le cellule nervose che controllano i muscoli necessari per camminare, parlare, deglutire e respirare. L'aspettativa di vita media per i pazienti con SLA SOD1 è di due o tre anni dall'inizio dei sintomi.
Rispetto alle conoscenze storiche sulla progressione della SLA, il miglioramento nei pazienti come Malloy trattati con tofersen cambia la vita, secondo Miller ed il coautore Robert Bucelli, MD, PhD, professore di neurologia e co-direttore del WashU Medicine ALS Center.
"La risposta dei pazienti al tofersen è variabile: non è una panacea per tutti", ha affermato Bucelli. "Ma per quei pazienti che hanno una risposta sostanziale, il fatto che siano in grado di mantenere l'indipendenza che avevano quando assumevano il farmaco è un miracolo".
Malloy ha mostrato miglioramenti tali da costringerlo di recente a sottoporsi ad un intervento di sostituzione totale del ginocchio, per il quale gli era stato detto, più di un anno fa, che non era idoneo perché la sua SLA era troppo grave.
"Il percorso diagnostico di Rick è stato estremamente difficile e rimane una delle esperienze più impegnative che abbiamo mai affrontato", ha affermato sua moglie, Jenny Malloy, sottolineando che suo marito ha consultato molti specialisti per più di un anno prima di essere indirizzato alla WashU Medicine.
"Connetterci con il gruppo della WashU Medicine è stato il punto di svolta di cui avevamo disperatamente bisogno. Siamo incredibilmente grati ai medici ed ai ricercatori che hanno dedicato la loro carriera alla ricerca di una cura per la SLA. La loro instancabile ricerca di risposte ha portato luce su quello che un tempo sembrava un percorso oscuro ed incerto. Questo farmaco rappresenta più di una semplice cura: offre speranza, progresso e una rinnovata convinzione che una cura sia possibile."
Arrestare il declino neurologico
Tofersen è un tipo di farmaco chiamato oligonucleotide antisenso, che interferisce con l'attività di una proteina bersaglio, in questo caso la SOD1. Miller ed i suoi colleghi Don Cleveland, PhD, dell'Università della California, San Diego, e Richard Smith, MD, del Center for Neurologic Study di San Diego, insieme ai collaboratori dell'azienda biotecnologica Ionis Pharmaceuticals, sono stati pionieri nello sviluppo di oligonucleotidi antisenso come potenziale trattamento per la SLA associata a SOD1. Lo stesso approccio viene utilizzato per colpire altre proteine dannose in altre forme di SLA ed altre malattie neurodegenerative.
Le aziende biotecnologiche Biogen e Ionis Pharmaceuticals, insieme al laboratorio Miller, hanno sviluppato l'oligonucleotide antisenso SOD1, denominato tofersen, noto anche con il nome commerciale Qalsody. Biogen ha finanziato gli studi clinici del farmaco. Lo studio clinico di fase 3 è durato sei mesi e ha confrontato i partecipanti trattati con tofersen con quelli trattati con placebo. Al termine del periodo di sei mesi, a tutti i partecipanti è stata data l'opportunità di ricevere tofersen nell'ambito di un'estensione in aperto. Quarantasei dei 108 partecipanti originali allo studio clinico hanno completato lo studio dopo un follow-up compreso tra 3,5 e 5,5 anni, a seconda della data di arruolamento.
I ricercatori hanno riscontrato un miglioramento della forza e della funzionalità in circa un quarto dei partecipanti al gruppo di inizio precoce che hanno proseguito nell'estensione in aperto e hanno concluso che i partecipanti trattati con tofersen hanno avuto complessivamente una progressione della SLA molto più lenta rispetto alla SLA tipica. Tofersen ha anche prolungato la sopravvivenza rispetto al decorso naturale previsto della malattia. In genere, i pazienti con SLA SOD1 vivono poco più di due anni dopo l'insorgenza dei sintomi, mentre almeno la metà dei partecipanti allo studio era ancora in vita alla fine dello studio, a quasi cinque anni dall'inizio.
Sebbene nessuna delle differenze tra i due gruppi – coloro che hanno assunto tofersen per i primi sei mesi e coloro che hanno assunto placebo per sei mesi e poi sono passati a tofersen all'inizio dell'estensione in aperto – abbia raggiunto la significatività statistica a tre anni, le tendenze numeriche hanno favorito coloro che hanno iniziato il trattamento prima. Allo stesso tempo, il fatto che i partecipanti di entrambi i gruppi stiano ottenendo risultati migliori del previsto rispetto alla conoscenza del tipico decorso naturale della malattia è un'ulteriore prova dell'efficacia di tofersen.
L'assenza di una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi a tre anni è probabilmente dovuta al progetto dello studio, che ha consentito a tutti i partecipanti che avevano iniziato con placebo di ricevere tofersen al sesto mese. Gli autori hanno suggerito che questa differenza relativamente modesta nella durata del trattamento con tofersen nel corso di diversi anni potrebbe rendere difficile osservare una differenza tra i gruppi ad inizio precoce e tardivo, anche se entrambi hanno sperimentato una progressione della malattia più lenta rispetto alla progressione tipica della SLA SOD1.
Gli effetti collaterali più comuni includevano mal di testa, dolore da procedura, cadute, mal di schiena e dolore alle estremità. Nove partecipanti (9%) hanno avuto effetti collaterali neurologici più gravi, principalmente di natura infiammatoria, e questi sono stati trattati con successo con terapie aggiuntive.
È in corso un nuovo studio clinico multicentrico per valutare l'efficacia del tofersen nel prevenire o ritardare la SLA- SOD1 nei pazienti con varianti genetiche SOD1 note ma che non presentano ancora sintomi della malattia. Bucelli sta conducendo lo studio presso il centro di medicina della WashU.
"Siamo grati alle numerose persone che hanno contribuito a rendere tofersen un trattamento efficace e disponibile per la SLA SOD1: i finanziatori, i colleghi scientifici, i ricercatori degli studi clinici, gli altri partner e soprattutto i partecipanti allo studio che hanno dedicato così tanto tempo e impegno a questo studio", ha affermato Miller.
ENGLISH
Researchers report that the long-term use of tofersen delays symptom progression and death in ALS.
Historically, people with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) experience a relentless decline of neurological function that eventually robs them of the ability to move, speak, eat or breathe.
Now, researchers from Washington University School of Medicine in St. Louis and collaborators report that long-term use of tofersen, a new drug approved by the Food and Drug Administration (FDA) for a genetic form of this deadly illness, delays symptom progression and death and in about one-quarter of participants leads to stabilization or improvement.
The new findings, published Dec. 22 in JAMA Neurology, provide long-term follow-up results from a phase 3 trial of tofersen and its open label extension, both co-led by WashU Medicine, that served as the basis for the FDA’s approval in 2023 of the drug for this rare form of ALS.
“Stopping disease progression and making improvements over three to five years is unheard of in this type of ALS,” said first author Timothy M. Miller, MD, PhD, the David Clayson Professor of Neurology at WashU Medicine and co-director of the WashU Medicine ALS Center. “Tofersen shows benefits compared with what we expect to see for these participants, with about 25% of participants experiencing improvement. These results provide hope that we can change the trajectory of this devastating disease, and we are optimistic we can do the same for other forms of ALS.”
Tofersen is designed to treat ALS caused by variants in a gene called SOD1, which accounts for about 2% of ALS cases. Earlier results of the phase 3 trial showed the drug reduced neurodegeneration and prompted the FDA to approve the drug in 2023 under an accelerated approval pathway. The drug, designed specifically for this type of ALS and based in part on research conducted at WashU Medicine, blocks production of the mutated SOD1 protein.
Now, new data on the long-term use of tofersen suggest that over about three years of treatment, roughly one-quarter of participants in one study group experienced stabilization of symptoms and even functional improvement in grip strength and respiratory function.
‘My goal is to stand on my tiptoes again’
In 2023, Rickey Malloy, then age 41 and a plumber for 20 years, learned he had SOD1-ALS, despite no family history of the disease. After more than a year of seeking answers from different specialists, he was referred to the WashU Medicine ALS Center, where he was diagnosed, and was prescribed tofersen, which at the time had just been approved by the FDA. The drug is administered monthly via injection directly into the fluid surrounding the spinal cord.
“I’ve been on the drug two years now, and I feel pretty good,” Malloy said. “I have far less muscle spasming and cramping in my legs — it’s helped tremendously. My physical therapy team has added more exercises and walking, and even stairs are getting easier. My goal is to be able to stand on my tiptoes again. I’m now building strength rather than just maintaining it.”
About 20,000 people in the U.S. are living with ALS, also known as Lou Gehrig’s disease. The disease kills the nerve cells that control the muscles needed to walk, talk, swallow and breathe. The average life expectancy for patients with SOD1-ALS is two to three years from the start of symptoms.
When compared with historical knowledge of ALS disease progression, the improvement in patients such as Malloy receiving tofersen is life-changing, according to Miller and co-author Robert Bucelli, MD, PhD, a professor of neurology and co-director of the WashU Medicine ALS Center.
“There’s variability in patient response to tofersen — it’s not a panacea for everyone,” Bucelli said. “But for those patients who do have a substantial response, the fact that they’re able to maintain the independence they had when they went on the drug is a miracle.”
Malloy has shown enough improvement that he recently underwent a total knee replacement surgery that he had been told, more than a year ago, he did not qualify for because his ALS had been too severe.
“Rick’s diagnosis journey was extremely difficult and remains one of the most challenging experiences we have faced,” said his wife, Jenny Malloy, noting that her husband saw many specialists over more than a year before they were referred to WashU Medicine.
“Connecting with the team at WashU Medicine became the turning point we so desperately needed. We are incredibly grateful to the physicians and researchers who have dedicated their careers to finding a cure for ALS. Their relentless pursuit of answers has brought light to what once felt like a dark and uncertain path. This medication represents more than just treatment, it offers hope, progress and a renewed belief that a cure is possible.”
Stopping neurological decline
Tofersen is a type of drug called an antisense oligonucleotide, which interferes with the activity of a target protein, in this case, SOD1. Miller and his colleagues Don Cleveland, PhD, of the University of California, San Diego, and Richard Smith, MD, of the Center for Neurologic Study in San Diego, along with collaborators at the biotech company Ionis Pharmaceuticals, pioneered the development of antisense oligonucleotides as a potential treatment for SOD1-ALS. The same approach is being used to target other damaging proteins in other forms of ALS and other neurodegenerative diseases.
The biotech companies Biogen and Ionis Pharmaceuticals along with the Miller lab developed the SOD1 antisense oligonucleotide, named tofersen, also known by the brand name Qalsody. Biogen funded the clinical studies of the drug. The phase 3 clinical trial lasted six months and compared participants receiving tofersen with those receiving a placebo. At the end of the six-month period, all participants were given the opportunity to receive tofersen as part of an open-label extension. Forty-six of the original 108 clinical trial participants completed the study after 3.5 to 5.5 years of follow-up, depending on when they enrolled.
The researchers saw improvement in strength and function in about one-quarter of the participants in the early-start group who continued in the open-label extension and concluded that participants treated with tofersen overall had much slower ALS disease progression compared with typical ALS. Tofersen also prolonged survival compared with the expected natural course of the disease. Typically, patients with SOD1-ALS live a little more than two years after the start of symptoms, whereas at least half of the trial participants were alive at the end of the study nearly five years from its start.
Although none of the differences between the two groups — those who took tofersen for the first six months and those who took the placebo for six months and then switched to tofersen when the open-label extension began — reached statistical significance at three years, the numerical trends favored those who started the drug earlier. At the same time, the fact that participants in both groups are doing better than expected compared with knowledge of the typical natural course of the disease is further evidence of tofersen’s efficacy.
The lack of a statistically significant difference between the two groups at three years is likely due to the study’s design, which allowed all participants who started on placebo to receive tofersen at the six-month mark. The authors suggested this relatively minor difference in tofersen treatment length over the course of several years may make it difficult to see a difference between the early- and late-start groups even as they both experienced slower disease progression compared with the typical progression of SOD1-ALS.
The most common side effects included headache, procedural pain, fall, back pain and pain in the extremities. Nine participants (9%) had more serious neurological side effects, primarily inflammatory in nature, and these were treated successfully with additional therapies.
A new multisite clinical trial to evaluate whether tofersen is effective in preventing or delaying SOD1-ALS is underway for people who are known to have SOD1 gene variants but are not yet showing symptoms of the disease. Bucelli is leading the trial at the WashU Medicine site.
“We are grateful to the many people who have helped make tofersen a successful, available treatment for SOD1-ALS: the funders, scientific colleagues, clinical trial investigators, other partners and especially the study participants who dedicated so much time and effort to this study,” Miller said.
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/new-drug-delays-symptom-progression-in-als-408248?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--LlcuvajAv4PAFmaC9eoEl2JPKPx5Qv-2dqCk9b5CKoGZhJ8HNNbKnyalHdKcZi-uH9Y4okL95x4XB9pYc1ZDgaLLGe_74fBhH_XRh85J-V6CiB00&_hsmi=395871896&utm_content=395871896&utm_source=hs_email
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