Un nuovo tipo di terapia con cellule CAR-T uccide efficacemente le cellule cancerose / New Type of CAR T-Cell Therapy Effectively Kills Cancer Cells

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un nuovo tipo di terapia con cellule CAR-T provoca una risposta immunitaria più controllata al cancro nei topi.

I ricercatori della Keck School of Medicine della USC hanno sviluppato un nuovo tipo di cellule T con recettore antigenico chimerico (CAR) che induce una risposta immunitaria più controllata al cancro nei topi, uccidendo efficacemente le cellule tumorali, comprese quelle che tipicamente sfuggono alla diagnosi, con minori effetti collaterali tossici. Le cellule T CAR ingegnerizzate potrebbero un giorno offrire una soluzione per trattare in modo più sicuro i tumori del sangue e ridurre il rischio di recidiva. I risultati sono stati appena pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine.

La terapia con cellule CAR-T è una forma di trattamento antitumorale che modifica le cellule immunitarie del paziente per combattere il cancro. Si è dimostrata molto promettente per il trattamento di tumori del sangue come leucemia e linfoma, ma deve ancora affrontare alcune sfide significative. Circa il 30-50% dei pazienti sottoposti a terapia con cellule CAR-T presenta una ricaduta entro un anno dal trattamento; altri presentano pericolose reazioni immunitarie, note come tempeste citochiniche, che possono essere fatali. Questi problemi spesso derivano da fattori come la scarsa sopravvivenza delle cellule CAR-T nell'organismo, la difficoltà di riconoscimento delle cellule tumorali e la tossicità correlata al trattamento.

Le cellule CAR-T esprimono un recettore sulla superficie cellulare che riconosce le cellule tumorali e le molecole di segnalazione al loro interno che attivano la risposta immunitaria. Per affrontare i problemi di sicurezza ed efficacia delle terapie CAR-T esistenti, i ricercatori della Keck School of Medicine si sono concentrati sulla riprogettazione del secondo componente: il meccanismo di segnalazione interno della cellula. La nuova tecnologia, sviluppata con il supporto dell'Houston Methodist Fund e dei National Institutes of Health, è nota come segnalazione TCR sintetica per il potenziamento delle cellule T della memoria (STEM).

Nei modelli murini, le cellule CAR T ingegnerizzate con tecniche STEM hanno superato le cellule CAR T convenzionali in diversi modi. Sono sopravvissute più a lungo, sono rimaste in uno stato di memoria più sano che le aiuta a sopravvivere ed a rispondere al cancro recidivante, e hanno persino eliminato le cellule tumorali che in genere sfuggono al rilevamento delle terapie CAR T esistenti.

"Abbiamo scoperto che le nostre cellule CAR T possono distruggere le cellule tumorali almeno quanto le terapie CAR T approvate dalla FDA, ma con meno effetti collaterali tossici", ha affermato Xin Liu, PhD, ricercatore associato post-dottorato in medicina presso la Keck School of Medicine e autore principale dello studio.

Riduzione delle ricadute e della tossicità

Tutti i prodotti a base di cellule CAR-T attualmente approvati dalla Food and Drug Administration statunitense utilizzano la stessa proteina di segnalazione, la catena zeta CD3, o CD3ζ, per attivare le cellule T e distruggere il cancro. Sebbene spesso funzionino bene, queste cellule possono perdere forza troppo rapidamente e potrebbero non sopravvivere a lungo nell'organismo, il che significa che alcuni pazienti vedranno il loro cancro ripresentarsi. Per cercare un'alternativa più sicura ed efficace, i ricercatori hanno esaminato le molecole coinvolte nelle prime fasi del processo di segnalazione delle cellule T, proteine che contribuiscono a determinare l'intensità e la durata dell'attivazione delle cellule T.

Una molecola, ZAP70, si è distinta per la sua capacità di attivare fortemente le cellule CAR-T senza sovrastimolarle. I ricercatori hanno testato diverse forme della molecola e hanno scoperto che una, nota come ZAP327, forniva il miglior equilibrio tra sicurezza ed efficacia. Il gruppo ha quindi sostituito CD3ζ con ZAP327 per creare le cellule CAR-T di nuova generazione.

Successivamente, i ricercatori hanno testato le nuove cellule CAR T su modelli murini, confrontandole con le cellule CAR T convenzionali approvate dalla FDA e con altre cellule CAR T ingegnerizzate di recente. Rispetto alle cellule CAR T approvate dalla FDA ed ad altre nuove varietà, le cellule CAR T ingegnerizzate con tecniche STEM hanno mostrato prestazioni pari o superiori contro le cellule tumorali e hanno mantenuto la loro capacità di combattere il cancro più a lungo. Ciò suggerisce che potrebbero essere più efficaci nel riconoscere e prevenire le ricadute della malattia dopo la remissione.

È importante sottolineare che le cellule CAR-T ingegnerizzate con tecniche STEM hanno dimostrato di avere prestazioni migliori anche contro le cellule tumorali "a basso contenuto antigenico". Queste cellule tumorali sfuggono alla risposta immunitaria dell'organismo, imparando a mostrare meno segnali di essere invasori indesiderati, il che le rende più difficili da rilevare e uccidere per le cellule T.

Infine, le nuove cellule CAR-T hanno prodotto meno citochine (molecole che innescano le risposte immunitarie) nei modelli murini. Questo indica che potrebbero essere più sicure delle terapie esistenti, con un rischio inferiore di reazioni immunitarie pericolose.

"La tossicità è stata un problema importante nell'immunoterapia CAR T e queste sostanziali riduzioni nel rilascio di citochine potrebbero rendere la terapia più sicura e tollerabile per i pazienti", ha affermato Rongfu Wang, PhD , professore di medicina e pediatria presso la Keck School of Medicine ed autore principale dello studio.

Prossimi passi per STEM

Sulla base di questi incoraggianti risultati iniziali, il gruppo di ricerca avvierà una sperimentazione clinica per testare le cellule CAR T ingegnerizzate con tecniche STEM sui pazienti. Stanno anche lavorando per sviluppare cellule CAR T in grado di riconoscere e colpire più di una proteina sulle cellule tumorali, rendendole più facili da individuare e distinguere dalle cellule sane.

I ricercatori stanno inoltre testando l'approccio STEM con la terapia basata sui recettori delle cellule T (TCR-T), un diverso tipo di immunoterapia più efficace contro i tumori solidi.

ENGLISH

A new type of CAR T-cell therapy elicits a more controlled immune response to cancer in mice.

Researchers from the Keck School of Medicine of USC have developed a new type of chimeric antigen receptor (CAR) T cell that elicits a more controlled immune response to cancer in mice—effectively killing cancer cells, including those that typically escape detection, with fewer toxic side effects. The engineered CAR T cells may someday offer a way to more safely treat blood cancers and reduce the chance of relapse. The results were just published in the journal Science Translational Medicine.

CAR T cell therapy is a form of cancer treatment that modifies a patient’s own immune cells to fight cancer. It has shown great promise for treating blood cancers such as leukemia and lymphoma, but still faces some significant challenges. Approximately 30-50% of patients who received CAR T cell therapy relapse within one year of treatment; others have dangerous immune reactions, known as cytokine storms, which can be fatal. These problems often stem from issues such as CAR T cells not surviving long enough in the body, cancer cells becoming harder to recognize, and treatment-related toxicity.

CAR T cells express a receptor on the cell surface that recognizes cancer cells and signaling molecules inside the cell that activate the immune response. To address the safety and efficacy issues with existing CAR T therapies, researchers from the Keck School of Medicine focused on redesigning the second component—the cell’s internal signaling machinery. The new technology, developed with support from the Houston Methodist Fund and the National Institutes of Health, is known as Synthetic TCR signaling for Enhancing Memory T cells (STEM).

In mouse models, STEM-engineered CAR T cells outperformed conventional CAR T cells in several ways. They survived longer, remained in a healthier memory-like state that helps them survive and respond to returning cancer, and even eliminated cancer cells that typically evade detection by existing CAR T therapies.

“We found that our CAR T cells can destroy cancer cells at least as well as FDA-approved CAR T therapies, but with fewer toxic side effects,” said Xin Liu, PhD, a postdoctoral research associate in medicine at the Keck School of Medicine and the study’s lead author.

Reducing relapse and toxicity

All CAR T cell products currently approved by the U.S. Food and Drug Administration use the same signaling protein—CD3 zeta chain, or CD3ζ—to activate T cells for cancer destruction. While they often work well, these cells can lose strength too quickly and may not survive long in the body, which means some patients will see their cancer return. To look for a safer and more effective alternative, the researchers screened molecules involved early in the T-cell signaling process—proteins that help guide how strongly and how long T cells stay activated.

One molecule, ZAP70, stood out for its ability to strongly activate CAR-T cells without overstimulating them. The researchers tested several forms of the molecule and found that one piece, known as ZAP327, provided the best balance of safety and potency. The team then replaced CD3ζ with ZAP327 to create the next-generation CAR T cells.

Next, the researchers tested the new CAR T cells in mouse models, comparing them with conventional, FDA-approved CAR T cells and other recently engineered CAR T cells. Compared to FDA-approved CAR T cells and other new varities, the STEM-engineered CAR T cells performed as well as or better against cancer cells and kept their cancer-fighting abilities for longer. This suggests they may be more effective at recognizing and preventing disease relapse after remission.

Importantly, STEM-engineered CAR T cells also performed better against “low-antigen” cancer cells. These cancer cells escape the body’s immune response, learning to display fewer signs that they are unwelcome invaders, which makes them harder for T cells to detect and kill.

Finally, the new CAR T cells produced fewer cytokines (molecules that trigger immune responses) in mouse models. This indicates they could be safer than existing therapies, with a lower risk of dangerous immune reactions.

“Toxicity has been a major issue in CAR T immunotherapy, and these substantial reductions in cytokine release could make the therapy safer and more tolerable for patients,” said Rongfu Wang, PhD, professor of medicine and pediatrics at the Keck School of Medicine and senior author of the study.

Next steps for STEM

Following these encouraging early results, the research team will pursue a clinical trial that tests STEM-engineered CAR T cells in patients. They are also working to develop CAR T cells that can recognize and target more than one protein on cancer cells, making it easier to detect and distinguish them from healthy cells.

The researchers are also testing the STEM approach with T-cell receptor T cell (TCR-T) therapy, a different type of immunotherapy that is more effective with solid cancers.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/new-type-of-car-t-cell-therapy-effectively-kills-cancer-cells-407847?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-_UwnSciJRqzbrDXjKAgZaOfP5H9bUadb_7y89yZhzTyHEGRG3V5iEVbrSaHMb_BCUY1xN1m38FyHrZzmu5g7X5KE9srrniA-d-JoLCY87rVaG3HGI&_hsmi=394168068&utm_content=394168068&utm_source=hs_email

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