Non tutte le placche amiloidi sono uguali nella malattia di Alzheimer. / Not All Amyloid Plaques Are the Same in Alzheimer’s Disease
Non tutte le placche amiloidi sono uguali nella malattia di Alzheimer. / Not All Amyloid Plaques Are the Same in Alzheimer’s Disease
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La malattia di Alzheimer, una malattia neurodegenerativa legata all'età, è la causa più comune di demenza negli anziani, con oltre 49 milioni di persone in tutto il mondo colpite dalla malattia di Alzheimer e dalle demenze correlate.
La malattia di Alzheimer è caratterizzata da alterazioni patologiche del cervello, tra cui l'accumulo di aggregati proteici tossici, la neuroinfiammazione e la morte dei neuroni.
La deposizione di placche extracellulari di beta-amiloide è un elemento centrale della patologia del morbo di Alzheimer. I monomeri di beta-amiloide si aggregano in diverse strutture multimeriche, creando depositi amorfi e fibrillari che sono i tratti distintivi del morbo di Alzheimer.
La biologia dell'amiloide-β è complessa: sebbene nel cervello si trovino due forme principali, l'amiloide-β42 e l'amiloide-β40, esistono anche numerose varianti, modificazioni e conformazioni.
Studiare la diversità della proteina beta-amiloide e delle placche che essa forma è fondamentale per comprendere come le placche influenzino la progressione della malattia, il che potrebbe a sua volta fornire spunti per la scoperta di nuovi farmaci.
Alicja Szadziewska è una dottoranda presso l'Università di Göteborg, la cui ricerca si concentra su come le placche di beta-amiloide differiscono tra i pazienti e su come queste differenze siano correlate all'ambiente del tessuto cerebrale circostante.
Technology Networks ha parlato con Szadziewska in vista del suo intervento alla conferenza dell'American Society of Mass Spectrometry (ASMS) del 2026 per approfondire la conoscenza dei diversi tipi di placche amiloidi, delle modalità di studio e delle interazioni tra le placche e l'ambiente circostante.
Comprendere la diversità delle placche
Le placche di beta-amiloide sono estremamente eterogenee. Le due morfologie principali sono quelle con nucleo e quelle diffuse; le placche diffuse presentano un'organizzazione lassa, mentre le placche con nucleo hanno un centro denso, circondato da microglia attivata ed astrociti reattivi. Le placche con nucleo sono correlate alla perdita sinaptica.
"Nel tessuto cerebrale umano, le placche differiscono sia per morfologia che per composizione molecolare", ha spiegato Szadziewska. "Alcune sono compatte e con un nucleo centrale, mentre altre sono diffuse e contengono diverse specie di peptide beta-amiloide, incluse forme a lunghezza intera, troncate e modificate."
La quantità di amiloide nel cervello non è correlata al grado di demenza clinica, un dato che ha lasciato perplessi i ricercatori per decenni. Tuttavia, la composizione e le caratteristiche delle placche di beta-amiloide potrebbero essere più strettamente correlate alla manifestazione della malattia. La diversità nella morfologia e nella biochimica delle placche potrebbe quindi contribuire all'eterogeneità clinica della malattia di Alzheimer.
"Le placche diffuse possono essere riscontrate anche in individui senza deficit cognitivi, il che suggerisce che la loro presenza non sia sufficiente a determinare la gravità della malattia", ha affermato Szadziewska. "Al contrario, la composizione e lo stato di maturazione delle placche, insieme alla risposta del tessuto circostante, potrebbero contribuire a spiegare perché la malattia di Alzheimer progredisce in modo diverso da paziente a paziente."
Precedenti studi condotti dal supervisore di Szadziewska, il professor Jörg Hanrieder, hanno dimostrato che le placche con nucleo centrale contengono livelli più elevati di amiloide-β40 rispetto alle placche diffuse.
Un altro tipo di placca di interesse sono le placche a grana grossa, che sono relativamente grandi, con nuclei multipli e pori privi di beta-amiloide. Queste placche sono più abbondanti nella malattia di Alzheimer ad esordio precoce, sono presenti solo nelle persone con malattia sintomatica e si trovano in concomitanza con aggregati di proteina tau e neuriti distrofici, ovvero proiezioni neuronali anomale che accumulano danni.
Studio delle placche amiloidi e delle specie
Considerando le placche amiloidi non solo come depositi di beta-amiloide, Szadziewska ed i suoi colleghi mirano a comprendere l'impatto di tali placche sull'ambiente circostante.
“Una placca è circondata da molti tipi diversi di cellule e da alterazioni patologiche, quindi per comprenderla correttamente, dobbiamo analizzare sia la sua composizione molecolare sia ciò che accade intorno ad essa.”— Alicja Szadziewska
Utilizzando tecniche integrate di biologia spaziale, tra cui la spettrometria di massa MALDI, l'imaging chimico e la trascrittomica spaziale, il gruppo ha lavorato con sezioni di tessuto cerebrale tagliate consecutivamente. "Questo ci ha permesso di studiare la stessa placca attraverso diversi strati molecolari", ha spiegato Szadziewska.
Innanzitutto, hanno utilizzato la spettrometria di massa MALDI per mappare le diverse specie di amiloide-β nelle singole placche. "Questo approccio rileva diversi peptidi amiloidi senza l'uso di marcatori, tra cui l'amiloide-β a lunghezza intera, le specie troncate all'estremità N-terminale e le forme modificate dal piroglutammato", ha osservato.
Un'ulteriore colorazione con sonde fluorescenti per l'amiloide ha permesso di studiare la biologia strutturale delle placche.
Il gruppo ha inoltre utilizzato l'immunocolorazione su sezioni di tessuto adiacenti "per identificare le principali caratteristiche patologiche e cellulari, tra cui placche, grovigli, neuriti e cellule gliali".
Infine, la trascrittomica spaziale ha quantificato l'espressione genica nelle regioni circostanti le placche.
"Integrando questi set di dati, abbiamo potuto chiederci se specifiche specie di peptidi beta-amiloidi siano associate a specifici programmi di espressione genica locale", ha affermato Szadziewska. "Questo ci ha fornito una visione più completa della biologia della placca rispetto a quanto avrebbero potuto offrire da sole la spettrometria di massa o la trascrittomica spaziale."
La composizione chimica delle placche amiloidi influenza l'ambiente locale?
Sebbene non sia ancora chiaro se la composizione chimica delle placche amiloidi influenzi le risposte nei tessuti locali o se il microambiente modelli la composizione delle placche, comprendere i legami tra i due potrebbe far luce sui processi che contribuiscono alla malattia di Alzheimer.
“La composizione chimica di una placca è legata allo stato molecolare del tessuto circostante.” — Alicja Szadziewska
Il lavoro di Szadziewska e colleghi sui topi ha dimostrato che la maturazione della placca – ovvero i cambiamenti strutturali verso una morfologia più compatta che si verificano con l'invecchiamento della placca – è associata ad una ridotta espressione genica sinaptica ed è collegata ad una maggiore perdita sinaptica e tossicità.
"Nei dati umani, abbiamo osservato un'associazione tra i livelli di amiloide-β42 ed i geni dei neurofilamenti assonali, il che potrebbe indicare stress o degenerazione assonale locale in prossimità di queste placche", ha osservato Szadziewska. "Nelle placche a grana grossa, livelli più elevati di amiloide-β40 sono stati associati a cambiamenti nei geni astrocitari, tra cui AQP4 e S100B ".
"Questi risultati supportano l'idea che le placche con diverse composizioni di peptidi amiloidi non siano biologicamente equivalenti", ha continuato. "Potrebbero essere associate a diversi percorsi locali, il che potrebbe essere rilevante per comprendere perché la malattia di Alzheimer si manifesta in modo così diverso da paziente a paziente."
Cosa significa questo per le terapie contro la proteina beta-amiloide
Due terapie anti-amiloide, lecanemab e donanemab, hanno già ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento della malattia di Alzheimer. Queste terapie agiscono su diverse forme di amiloide-β. Il lecanemab si lega alle protofibrille solubili di amiloide-β, mentre il donanemab agisce su una forma di amiloide-β modificata dal piroglutammato.
Con lo sviluppo di un numero sempre maggiore di terapie anti-amiloide, sarà fondamentale comprendere come reagiscono i diversi tipi di placca.
"La patologia amiloide non dovrebbe essere considerata come un bersaglio uniforme", ha affermato Szadziewska. "Se le placche differiscono nella loro composizione peptidica e nelle risposte tissutali circostanti, allora i diversi tipi di placche potrebbero interagire in modo diverso con gli approcci terapeutici."
"La composizione molecolare delle placche può influenzare quali specie di amiloide vengono contrastate in modo più efficace da una determinata terapia", ha continuato. "Più in generale, comprendere la diversità delle placche nel tessuto cerebrale umano potrebbe fornire un importante contesto biologico per studiare come la patologia amiloide viene influenzata da diverse strategie terapeutiche."
L'importanza di un approccio combinato
Szadziewska ha sottolineato che la combinazione dell'imaging mediante spettrometria di massa con la trascrittomica spaziale è particolarmente importante per collegare la composizione molecolare di una placca con lo stato biologico del suo microambiente.
«La spettrometria di massa MALDI ci permette di mappare direttamente la composizione chimica delle placche amiloidi, comprese le specifiche specie di peptidi beta-amiloidi e le loro modificazioni. La trascrittomica spaziale, d'altro canto, ci dice come si comportano le cellule vicine a livello di espressione genica», ha spiegato. «Le due tecnologie forniscono informazioni complementari su scala omica, mantenendo al contempo il contesto spaziale».
Il contesto spaziale è essenziale per comprendere come le placche contribuiscano alla malattia di Alzheimer. L'analisi di tessuti in massa potrebbe non cogliere le differenze nei microambienti specifici delle placche, che sono fortemente spaziali.
"Una placca non esiste in isolamento. È circondata da neuroni, astrociti, microglia, oligodendrociti, vasi sanguigni e processi neuronali in degenerazione", ha affermato Szadziewska.
Nel suo intervento all'ASMS, Szadziewska si concentrerà su come la spettrometria di massa MALDI e la biologia spaziale siano state integrate in questa ricerca.
"Discuterò del contributo di ciascuna tecnologia, delle sfide legate alla loro combinazione e di come questo approccio possa aiutarci a comprendere meglio i microambienti molecolari specifici delle placche", ha affermato. "Non vedo l'ora di condividere questi risultati con la comunità scientifica e di discutere di come gli approcci spazialmente risolti possano essere utilizzati più ampiamente nella ricerca sulla neurodegenerazione".
ENGLISH
Amyloid plaques in Alzheimer's disease vary in chemistry and structure, with implications for disease progression and therapy response.
Alzheimer’s disease—an age-related neurodegenerative disease—is the most common cause of dementia in older adults, with more than 49 million people worldwide affected by Alzheimer’s disease and related dementias.
Alzheimer’s disease is characterized by pathological changes to the brain, including the build-up of toxic protein aggregates, neuroinflammation, and the death of neurons.
The deposition of extracellular amyloid-β plaques is central to Alzheimer’s disease pathology. Amyloid-β monomers aggregate into different multimeric structures, creating amorphous and fibrillar deposits that are hallmarks of Alzheimer’s disease.
Amyloid-β biology is complex: while two main forms are found in the brain—amyloid-β42 and amyloid-β40—numerous truncations, modifications, and conformations also exist.
Studying the diversity of amyloid-β and the plaques it forms is key to understanding how plaques influence disease progression, which could inform drug discovery.
Alicja Szadziewska is a PhD student at the University of Gothenburg, whose research focuses on how amyloid-β plaques differ between patients and how these differences relate to the surrounding brain tissue environment.
Technology Networks spoke with Szadziewska ahead of her talk at the American Society of Mass Spectrometry (ASMS) Conference 2026 to learn more about the different types of amyloid plaques, how they are studied, and the interactions between plaques and their surrounding environment.
Understanding plaque diversity
Amyloid-β plaques are highly diverse. The two main morphologies are cored and diffuse; diffuse plaques are loosely organized, whereas cored plaques have a dense center, surrounded by activated microglia and reactive astrocytes. Cored plaques are related to synaptic loss.
“In human brain tissue, plaques differ both in morphology and molecular makeup,” explained Szadziewska. “Some are compact and cored, while others are diffuse, and they contain different amyloid-β peptide species, including full-length, truncated, and modified forms.”
The amount of amyloid in the brain does not correlate with the degree of clinical dementia, which puzzled researchers for decades. However, the composition and features of amyloid-β plaques may be more closely related to how the disease presents. The diversity in plaque morphology and biochemistry may therefore contribute to the clinical heterogeneity of Alzheimer’s disease.
“Diffuse plaques can also be found in individuals without cognitive impairment, suggesting that the presence of plaques is not sufficient to determine disease severity,” said Szadziewska. “Instead, the composition and maturation state of plaques, together with the surrounding tissue response, may help explain why Alzheimer’s disease progresses differently between patients.”
Previous work led by Szadziewska’s supervisor, Prof. Jörg Hanrieder, illustrated that cored plaques contain higher levels of amyloid-β40 compared to diffuse plaques.
Another plaque type of interest is coarse-grained plaques, which are relatively large, with multiple cores and pores devoid of amyloid-β. These plaques are more abundant in early-onset Alzheimer’s disease, are only present in people with symptomatic disease, and are found in conjunction with aggregated tau and dystrophic neurites—abnormal neuronal projections that accumulate damage.
Studying amyloid plaques and species
By viewing amyloid plaques as more than just amyloid-β deposits, Szadziewska and her colleagues aim to understand the impact of the plaques on their local environments.
“A plaque is surrounded by many different cell types and pathological changes, so to understand it properly, we need to capture both its molecular composition and what is happening around it.”— Alicja Szadziewska
Using integrated spatial biology techniques, including MALDI mass spectrometry imaging, chemical imaging, and spatial transcriptomics, the team worked with sections of brain tissue that were cut consecutively. “This allowed us to study the same plaque across several molecular layers,” explained Szadziewska.
First, they used MALDI mass spectrometry imaging to map amyloid-β species in single plaques. “This approach detects different amyloid peptides in a label-free way, including full-length amyloid-β, N-terminally truncated species, and pyroglutamate-modified forms,” she noted.
Additional staining with fluorescent amyloid probes enabled the structural biology of the plaques to be interrogated.
The team also employed immunostaining on adjacent tissue sections “to identify key pathological and cellular features, including plaques, tangles, neurites, and glial cells.”
Finally, spatial transcriptomics quantified gene expression in the regions surrounding the plaques.
“By integrating these datasets, we could ask whether specific amyloid-β peptide species are associated with specific local gene expression programs,” Szadziewska said. “This gave us a more complete view of plaque biology than either mass spectrometry imaging or spatial transcriptomics could provide on its own.”
Does amyloid plaque chemistry shape the local environment?
While it’s not yet clear whether amyloid plaque chemistry influences responses in local tissues or whether the microenvironment shapes plaque composition, understanding the links between the two may shed light on the processes that contribute to Alzheimer’s disease.
“The chemical composition of a plaque is linked to the molecular state of the tissue around it.” — Alicja Szadziewska.
Szadziewska and colleagues’ work in mice showed that plaque maturation—the structural changes towards a more compact morphology that occur as the plaque ages—is associated with decreased synaptic gene expression and is linked to greater synaptic loss and toxicity.
The team also employed immunostaining on adjacent tissue sections “to identify key pathological and cellular features, including plaques, tangles, neurites, and glial cells.”
Finally, spatial transcriptomics quantified gene expression in the regions surrounding the plaques.
“By integrating these datasets, we could ask whether specific amyloid-β peptide species are associated with specific local gene expression programs,” Szadziewska said. “This gave us a more complete view of plaque biology than either mass spectrometry imaging or spatial transcriptomics could provide on its own.”
Does amyloid plaque chemistry shape the local environment?
While it’s not yet clear whether amyloid plaque chemistry influences responses in local tissues or whether the microenvironment shapes plaque composition, understanding the links between the two may shed light on the processes that contribute to Alzheimer’s disease.
“The chemical composition of a plaque is linked to the molecular state of the tissue around it.” — Alicja Szadziewska.
Szadziewska and colleagues’ work in mice showed that plaque maturation—the structural changes towards a more compact morphology that occur as the plaque ages—is associated with decreased synaptic gene expression and is linked to greater synaptic loss and toxicity.
“In human data, we saw an association of amyloid-β42 levels with axonal neurofilament genes, which may indicate local axonal stress or degeneration near these plaques,” noted Szadziewska. “In coarse-grained plaques, higher levels of amyloid-β40 were associated with changes in astrocytic genes, including AQP4 and S100B.”
“These findings support the idea that plaques with different amyloid peptide compositions are not biologically equivalent,” she continued. “They may be associated with different local pathways, which could be relevant for understanding why Alzheimer’s disease looks so different across patients.”
What this means for amyloid-β therapies
Two anti-amyloid therapies, lecanemab and donanemab, have already received FDA approval for Alzheimer’s disease. These therapies target different forms of amyloid-β. Lecanemab binds to soluble amyloid-β protofibrils, whereas donanemab targets a pyroglutamate-modified form of amyloid-β.
As more anti-amyloid therapies are developed, understanding how different plaque types respond will be critical.
“Amyloid pathology should not be viewed as one uniform target,” said Szadziewska. “If plaques differ in their peptide composition and in the tissue responses around them, then different plaque types may also interact differently with therapeutic approaches.”
“The molecular composition of plaques may influence which amyloid species are most effectively engaged by a given therapy,” she continued. “More broadly, understanding plaque diversity in human brain tissue could provide important biological context for studying how amyloid pathology is affected by different therapeutic strategies.”
The importance of a combined approach
Szadziewska highlighted that combining mass spectrometry imaging with spatial transcriptomics was particularly important for connecting the molecular composition of a plaque with the biological state of its microenvironment.
“MALDI mass spectrometry imaging allows us to directly map the chemistry of amyloid plaques, including specific amyloid-β peptide species and modifications. Spatial transcriptomics, on the other hand, tells us how nearby cells are behaving at the gene-expression level,” she explained. “The two technologies provide complementary, omics-scale information, while maintaining the spatial context.”
Spatial context is essential for understanding how plaques contribute to Alzheimer’s disease. Analysis of bulk tissues may miss differences in the plaque-specific microenvironments, which are highly spatial.
“A plaque does not exist in isolation. It is surrounded by neurons, astrocytes, microglia, oligodendrocytes, blood vessels, and degenerating neuronal processes,” said Szadziewska.
At her talk at ASMS, Szadziewska will focus on how MALDI mass spectrometry imaging and spatial biology were integrated for this research.
“I will discuss what each technology contributes, the challenges of combining them, and how this approach can help us better understand plaque-specific molecular microenvironments,” she said. “I am looking forward to sharing these results with the community and discussing how spatially resolved approaches can be used more broadly in neurodegeneration research.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/articles/not-all-amyloid-plaques-are-the-same-in-alzheimers-disease-413098
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