Uno studio preclinico ha dimostrato che un farmaco progettato con l'intelligenza artificiale riduce l'assunzione di fentanil e rimodella i circuiti cerebrali. / AI-designed drug cuts fentanyl intake and reshapes brain circuits in preclinical study

 Uno studio preclinico ha dimostrato che un farmaco progettato con l'intelligenza artificiale riduce l'assunzione di fentanil e rimodella i circuiti cerebrali. / AI-designed drug cuts fentanyl intake and reshapes brain circuits in preclinical study

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

In un modello murino di dipendenza da oppioidi, il composto ha ridotto l'assunzione di fentanil e ha alterato i circuiti cerebrali legati al sistema di ricompensa. /  In a rat model of opioid addiction, the compound reduced fentanyl intake and altered brain circuits linked to reward.

Il composto ha ridotto l'assunzione di oppioidi nel giro di poche ore nei ratti ed è stato collegato a cambiamenti nell'organizzazione sinaptica e nell'espressione genica nelle regioni cerebrali coinvolte nel sistema di ricompensa.

Se prendiamo tutte le persone che negli Stati Uniti convivono con la dipendenza e consideriamo che ognuna di esse influenza altre sette persone (familiari, amici, colleghi), stiamo parlando di circa tre quarti della popolazione del Paese, direttamente od indirettamente coinvolti.

Il disturbo da uso di oppioidi (OUD) è ormai ampiamente riconosciuto come una malattia cerebrale cronica, definita non semplicemente dall'uso di droghe, ma da un modello di comportamento disadattivo che persiste nonostante le conseguenze devastanti. Negli Stati Uniti, quasi 82.000 persone sono morte per overdose da oppioidi solo nel 2022, un aumento di dieci volte rispetto alla fine degli anni '90.

È difficile stimare con precisione l'onere economico totale associato all'abuso di sostanze, che comprende fattori quali il costo del trattamento, la riduzione della produttività, la perdita di vite umane ed il peso emotivo per chi rimane. Stephen Loyd, direttore medico di Cedar Recovery, ha dichiarato a DDN : "Se prendiamo ogni persona negli Stati Uniti che convive con la dipendenza e consideriamo che ognuna di esse influenza altre sette persone – familiari, amici, colleghi – stiamo parlando di circa tre quarti della popolazione del Paese colpita, direttamente o indirettamente".

Ha poi spiegato che la mancata gestione di queste patologie sta costando cara al sistema sanitario statunitense. "In questo Paese spendiamo dai tre ai quattromila miliardi di dollari all'anno per l'assistenza sanitaria, e circa l'80% di questa cifra è destinata alle malattie croniche", ha affermato Loyd. "Se si guarda a cosa effettivamente incide su questi costi, la tossicodipendenza è una delle cause principali, non le malattie cardiache, non l'ictus, non l'ipertensione".

Nonostante questa crisi in atto, permangono significative lacune nel trattamento. Si stima che solo il 28% delle persone idonee alla terapia farmacologica per il disturbo da uso di oppioidi la riceva effettivamente, sebbene il trattamento farmacologico sia fortemente associato ad una riduzione del consumo di oppioidi, ad una maggiore aderenza alle cure ed ad una mortalità sostanzialmente inferiore. Tuttavia, l'accesso è limitato dalla scarsa adesione alle cliniche e dal persistente stigma che circonda sia la dipendenza stessa sia i farmaci utilizzati per trattarla.

«Abbiamo due o tre farmaci efficaci per il disturbo da uso di oppioidi, ma due di questi sono a loro volta sostanze controllate. La buprenorfina ed il metadone riducono la mortalità dal 50 al 70%, ma l'accesso e l'utilizzo sono limitati», ha affermato Loyd. «Il problema più grande è lo stigma. Le persone sentono dire "stai curando il disturbo da uso di oppioidi con un oppioide" e pensano che si tratti semplicemente di sostituire una droga con un'altra. Ma questi farmaci salvano vite. Ciò di cui abbiamo ancora bisogno sono trattamenti efficaci senza essere associati a questo stigma, in modo che più persone siano disposte a cercare aiuto».

Questo problema ha spinto i ricercatori a cercare approcci completamente nuovi al trattamento del disturbo da uso di oppioidi. Uno di questi studi, ora pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, combina l'analisi del tessuto cerebrale umano con la progettazione di farmaci guidata dall'intelligenza artificiale per identificare un composto che agisca sulla neurobiologia alla base della dipendenza, anziché limitarsi ad intervenire sulla segnalazione degli oppioidi.

Guardando direttamente il cervello dipendente

Invece di partire da modelli animali o di analizzare librerie di farmaci esistenti, il gruppo di ricerca si è concentrato sulla biologia umana. I ricercatori dell'Università della California, Irvine, hanno collaborato con GATC Health per esaminare il tessuto cerebrale post mortem di individui affetti da disturbo da uso di oppioidi, utilizzando questi campioni per identificare le firme molecolari associate alla dipendenza.

Questi set di dati non hanno immediatamente individuato un singolo bersaglio terapeutico. Piuttosto, sono serviti come punto di partenza per l'interpretazione. Attraverso la piattaforma di intelligenza artificiale Operon di GATC, il gruppo ha analizzato i modelli presenti nei dati per dedurre quali combinazioni di percorsi biologici potrebbero essere alla base della persistente disregolazione osservata nella dipendenza.

"Il nostro obiettivo iniziale era semplicemente quello di verificare se i segnali dei biomarcatori che avevano identificato fossero significativi", ha affermato Jayson Uffens, Chief Technology Officer di GATC Health. "Ma quando abbiamo applicato il nostro sistema, ci siamo resi conto che potevamo andare oltre: non solo confermare i biomarcatori, ma anche identificare potenziali bersagli terapeutici, che in questo caso puntavano ai percorsi dei recettori della serotonina ed, in definitiva, alla progettazione stessa dei farmaci."

A partire dai segnali derivati ​​dai tessuti, il sistema ha generato e classificato diverse combinazioni di potenziali bersagli. Tra le più consistenti figuravano le vie serotoninergiche, in particolare i recettori della serotonina 2A e 6, suggerendo che la modulazione di questi sistemi, piuttosto che il targeting diretto dei recettori degli oppioidi, potrebbe influenzare i circuiti del desiderio compulsivo e del processo decisionale implicati nella ricaduta.

"Tradizionalmente, lo sviluppo di farmaci si è concentrato sul targeting di un singolo recettore in modo molto diretto, ma questa strategia non ha sempre funzionato per disturbi cerebrali complessi come la dipendenza", ha dichiarato a DDN Christie Fowler, neuroscienziata dell'Università della California, Irvine. "Il settore si sta ora orientando verso una modulazione più sfumata, ad esempio utilizzando diversi meccanismi per calibrare l'attività del recettore anziché limitarsi a sovrastimolare o bloccare un singolo bersaglio".

Una volta identificati i bersagli, la piattaforma è passata alla progettazione molecolare, iterando su ampi spazi chimici per generare composti che si prevede interagiscano con la combinazione di bersagli in rapporti specifici, evitando al contempo attività biologiche indesiderate. Ciascun candidato è stato quindi valutato computazionalmente in base all'efficacia prevista ed ai segnali precoci di sicurezza prima dell'inizio di qualsiasi test di laboratorio.

Da tale processo è emerso il GATC-1021, un composto non oppioide, che è stato poi sottoposto a validazione sperimentale.

Robusta soppressione dell'assorbimento di oppioidi nei roditori

Una volta identificato attraverso il processo di scoperta guidato dall'intelligenza artificiale, GATC-1021 è stato sintetizzato e portato avanti in una serie di studi preclinici condotti da Fowler e colleghi presso l'Università della California, Irvine, per valutarne sia l'efficacia che la sicurezza.

Le prime analisi farmacologiche hanno mostrato che GATC-1021 possiede un meccanismo d'azione serotoninergico altamente selettivo, con attività agonista primaria sul recettore 5-HT2A ed un coinvolgimento più modesto sul 5-HT6. Su un pannello di recettori correlati, il composto ha mostrato un legame minimo con siti non bersaglio e nessuna attività rilevabile su altri sottotipi di serotonina.

Il composto è stato quindi testato in un modello di riferimento per lo studio del rinforzo da oppioidi: l'auto-somministrazione endovenosa di fentanil nei ratti. Sia con la somministrazione acuta che con quella ripetuta, GATC-1021 ha ridotto costantemente l'assunzione di fentanil negli animali maschi e femmine, con riduzioni medie superiori al 60% rispetto al comportamento basale. Inoltre, questi effetti si sono manifestati entro poche ore dalla prima dose e sono persistiti per diversi giorni di trattamento, con riduzioni dell'auto-somministrazione osservate in un ampio intervallo terapeutico.

Ulteriori analisi hanno mostrato che gli animali trattati presentavano cambiamenti molecolari e strutturali nelle regioni cerebrali legate alla ricompensa ed al processo decisionale. Nell'ippocampo, i ricercatori hanno osservato un aumento delle spine dendritiche sottili, strutture associate alla plasticità sinaptica ed all'apprendimento, insieme a modifiche nei percorsi di espressione genica nella corteccia prefrontale legati alla neuroplasticità.

La profilazione trascrittomica in diverse regioni cerebrali ha inoltre dimostrato che il trattamento con GATC-1021 normalizzava le alterazioni dell'espressione genica indotte dal fentanil. Piuttosto che invertire semplicemente tutte le alterazioni, il composto sembrava riorganizzare selettivamente i percorsi disregolati legati all'organizzazione sinaptica, alla neuroplasticità ed alla segnalazione intracellulare.

Fondamentalmente, GATC-1021 non ha prodotto alcun effetto allucinogeno. "Quando abbiamo testato GATC-1021, non ha mostrato alcuna tossicità fuori bersaglio rilevabile e, cosa importante, nessun effetto allucinogeno, il che è stato inaspettato dato il coinvolgimento del recettore 5-HT2A", ha affermato Fowler.

Nel complesso, i dati preclinici indicano che GATC-1021 riduce l'assunzione di oppioidi nei modelli animali, è associato ad una riorganizzazione neuroplastica nei principali circuiti cerebrali correlati alla dipendenza e non mostra alcuna evidenza di sedazione evidente od effetti allucinogeni nei test comportamentali standard.

"Ciò che rende questo approccio potenzialmente diverso è la capacità di modulare il sistema serotoninergico in regioni del cervello che non sono centrali per i meccanismi di ricompensa e rinforzo fondamentali", ha affermato Fowler. "I trattamenti tradizionali con oppioidi agiscono direttamente sui circuiti dopaminergici, essenziali per la motivazione ed il benessere. Se si inibiscono eccessivamente questi sistemi, si rischia di eliminare non solo la dipendenza, ma anche la capacità di provare piacere e di mantenere una normale funzione emotiva."

Questo dimostra un cambiamento rispetto al modo in cui la dipendenza è stata storicamente trattata. Invece di concentrarsi continuamente sugli stessi percorsi di segnalazione legati alla dopamina, questo approccio rimodella le reti neurali più ampie che si sono disregolate nel tempo.

"Tutto questo è ancora in fase preclinica", ha avvertito Loyd. "Abbiamo visto molti farmaci che si sono dimostrati promettenti negli animali e poi fallire nell'uomo. Ma se questo studio si rivelasse valido, rappresenterebbe un modo di pensare al trattamento radicalmente diverso, un approccio che potrebbe ampliare l'accesso alle cure anziché limitarlo."

I trattamenti tradizionali con oppioidi agiscono direttamente sui circuiti dopaminergici, essenziali per la motivazione ed il benessere. Se si interviene eccessivamente su questi sistemi, si rischia di eliminare non solo la dipendenza, ma anche la capacità di provare piacere e di mantenere una normale funzione emotiva.

Una prospettiva entusiasmante per la scienza e l'accesso dei pazienti

Per i clinici che lavorano nel campo delle dipendenze, sviluppare un farmaco efficace è solo una parte della battaglia. L'altro ostacolo è di natura strutturale: riguarda il modo in cui il trattamento stesso viene regolamentato, erogato e percepito. "Negli Stati Uniti, è tecnicamente illegale trattare la dipendenza con un farmaco che crea dipendenza: questa norma risale all'Harrison Act del 1914", ha affermato Loyd. "Il metadone e la buprenorfina esistono solo perché decenni dopo sono state introdotte delle eccezioni specifiche".

Il risultato, sosteneva, è un sistema diverso da quasi ogni altro ambito della medicina. Per molti pazienti, la cura non consiste in una ricetta ritirata in farmacia, ma in un viaggio quotidiano verso una clinica – sette giorni su sette, tutto l'anno – per ricevere farmaci sotto supervisione.

"Sarebbe come dover andare da qualche parte ogni mattina solo per prendere la compressa per la pressione", ha detto. "Per molte persone, la realtà è che rimanere in cura richiede più impegno che continuare ad usare droghe."

In questo contesto, Loyd intravede un potenziale valore in approcci che siano al contempo efficaci e di più facile accesso. "Ma se si ha a disposizione un nuovo composto in grado di ridurre la dipendenza e supportare i circuiti cerebrali coinvolti nel processo decisionale e nell'intuizione, e non si tratta di una sostanza controllata, si capisce perché la cosa attiri la mia attenzione", ha affermato. "Non vedo solo un nuovo farmaco, vedo un modo per renderlo più accessibile".

Il gruppo sta ora conducendo ulteriori studi tossicologici e normativi nella speranza di poter avviare la sperimentazione clinica di GATC-1021 sull'uomo. Resta da vedere se alla fine avrà successo, ma lo studio indica un potenziale cambiamento di prospettiva, che potrebbe passare dalla semplice gestione della dipendenza da oppioidi alla riparazione del cervello dipendente stesso.

ENGLISH

The compound reduced opioid intake within hours in rats and was linked to changes in synaptic organization and gene expression in reward-related brain regions.

If you take every person in the US living with addiction and consider that each one affects seven others — family, friends, coworkers — you’re talking about roughly three-quarters of the country being touched, directly or indirectly.

Opioid use disorder (OUD) is now widely understood as a chronic brain disease — one defined not simply by drug use, but by a maladaptive pattern of behavior that persists despite devastating consequences. In the US, nearly 82,000 people died from opioid overdoses in 2022 alone, a tenfold increase since the late 1990s.

It is difficult to accurately estimate the total economic burden associated with substance use, encompassing factors from the cost of treatment as well as reduced productivity, loss of life, and the emotional toll on those left behind. Stephen Loyd, Chief Medical Officer at Cedar Recovery, told DDN, “If you take every person in the US living with addiction and consider that each one affects seven others — family, friends, coworkers — you’re talking about roughly three-quarters of the country being touched, directly or indirectly.”

He went on to explain that failing to manage these conditions is costing the US healthcare system. “We spend three to four trillion dollars a year on healthcare in this country, and about 80 percent of that goes toward chronic disease,” Loyd said. “When you look at what’s actually driving those costs, substance use disorder is one of the biggest drains — not heart disease, not stroke, not hypertension.”

Despite this growing crisis, there are still significant treatment gaps. Only an estimated 28 percent of people eligible for medications for OUD receive them, even though medication-assisted treatment is strongly associated with reduced opioid use, improved retention in care, and substantially lower mortality. However, access is limited by low clinic uptake and persistent stigma surrounding both addiction itself and the medications used to treat it.

“We have two or three effective medications for OUD, but two of them are controlled substances themselves. Buprenorphine and methadone both reduce mortality by as much as 50 to 70 percent, but access and uptake are limited,” Loyd said. “The bigger issue is stigma. People hear ‘you’re treating opioid use disorder with an opioid’ and think it’s just swapping one drug for another. But these medications save lives. What we still need are treatments that work without carrying that stigma, so more people are willing to seek care.”

This problem has driven researchers to look for entirely new approaches to OUD treatment. One such effort, now published in Proceedings of the National Academy of Sciences, combines human brain tissue analysis with AI-guided drug design to identify a compound that targets the underlying neurobiology of addiction rather than opioid signaling alone.

Looking directly at the addicted brain

Instead of starting with animal models or screening existing drug libraries, the research team focussed on human biology. Researchers at the University of California, Irvine, partnered with GATC Health to examine postmortem brain tissue from individuals with OUD, using those samples to identify molecular signatures associated with addiction.

Those datasets did not immediately yield a single therapeutic target. Instead, they served as a starting point for interpretation. Through GATC’s Operon AI platform, the team analyzed patterns across the data to infer which combinations of biological pathways might be driving the persistent dysregulation seen in addiction.

“Our initial goal was simply to validate whether the biomarker signals they had identified were meaningful,” said Jayson Uffens, Chief Technology Officer at GATC Health. “But when we applied our system, we realized we could go further — not just confirming biomarkers, but identifying potential therapeutic targets, which in this case pointed toward serotonin receptor pathways, and ultimately toward drug design itself.”

From the tissue-derived signals, the system generated and ranked multiple candidate target combinations. Among the most consistent were serotonergic pathways — particularly serotonin 2A and 6 receptors — suggesting that modulation of these systems, rather than direct opioid receptor targeting, might influence craving and decision-making circuits implicated in relapse.

“Traditionally, drug development has focused on targeting a single receptor in a very direct way, but that strategy hasn’t consistently worked for complex brain disorders like addiction,” Christie Fowler, neuroscientist at the University of California, Irvine, told DDN. “The field is now moving toward more nuanced modulation — for example, using different mechanisms to fine-tune receptor activity rather than simply overstimulating or blocking a single target.”

Once those targets were identified, the platform moved into molecule design, iterating across large chemical spaces to generate compounds predicted to engage the target combination in specific ratios while avoiding unwanted biological activity. Each candidate was then computationally scored for predicted efficacy and early safety signals before any laboratory testing began.

From that process emerged GATC-1021, a non-opioid compound, which was then taken forward into experimental validation.

Robust suppression of opioid uptake in rodents

Once identified through the AI-guided discovery pipeline, GATC-1021 was synthesized and advanced into a series of preclinical studies led by Fowler and colleagues at the University of California, Irvine, to assess both efficacy and safety.

Early pharmacological profiling showed that GATC-1021 had a highly selective serotonergic mechanism of action, with primary agonist activity at the 5-HT2A receptor and more modest engagement of 5-HT6. Across a panel of related receptors, the compound showed minimal off-target binding and no detectable activity at other serotonin subtypes.

The compound was then tested in a gold-standard model of opioid reinforcement: intravenous fentanyl self-administration in rats. Across both acute and repeated dosing paradigms, GATC-1021 consistently reduced fentanyl intake in male and female animals, with average reductions exceeding 60 percent when normalized to baseline behavior. Additionally, these effects occurred within hours of the first dose and persisted across multiple days of dosing, with reductions in self-administration seen across a broad therapeutic window.

Further analyses showed that treated animals showed molecular and structural changes in brain regions linked to reward and decision-making. In the hippocampus, researchers observed an increase in thin dendritic spines — structures associated with synaptic plasticity and learning — alongside shifts in gene expression pathways in the prefrontal cortex linked to neuroplasticity.

Transcriptomic profiling across multiple brain regions also showed that treatment with GATC-1021 normalized fentanyl-induced gene expression changes. Rather than simply reversing all alterations, the compound appeared to selectively rewire dysregulated pathways linked to synaptic organization, neuroplasticity, and intracellular signaling.

Crucially, GATC-1021 also didn’t produce any hallucogenic effects. “When we tested GATC-1021, it showed no detectable off-target toxicity, and importantly, no hallucinogenic-like effects, which was unexpected given the involvement of the 5-HT2A receptor,” said Fowler.

Together, the preclinical data indicate that GATC-1021 reduces opioid intake in animal models, is associated with neuroplastic reorganization in key addiction-related brain circuits, and shows no evidence of overt sedation or hallucinogen-like effects in standard behavioral assays.

“What makes this approach potentially different is the ability to modulate the serotonergic system in brain regions that are not central to core reward and reinforcement,” said Fowler. “Traditional opioid treatments act directly within dopamine-linked pathways, which are essential for motivation and wellbeing. If you blunt those systems too much, you risk removing not just the addiction, but also the capacity for pleasure and normal emotional function.”

This shows a shift away from how addition has historically been treated. Instead of continually targeting the same dopamine-linked signaling pathways, this approach reshapes the broader neural networks that have become dysregulated over time.

“All of this is still preclinical,” Loyd cautioned. “We’ve seen plenty of drugs look promising in animals and fail in people. But if this holds up, it represents a fundamentally different way of thinking about treatment — one that could expand access rather than narrow it.”

Traditional opioid treatments act directly within dopamine-linked pathways, which are essential for motivation and wellbeing. If you blunt those systems too much, you risk removing not just the addiction, but also the capacity for pleasure and normal emotional function.

An exciting prospect for science and patient access

For clinicians working in addiction, developing an effective drug is only one part of the battle. The other barrier is structural — how treatment itself is regulated, delivered, and perceived. “In the US, it’s technically illegal to treat addiction with an addictive drug — that goes back to the Harrison Act of 1914,” said Loyd. “Methadone and buprenorphine only exist because specific exceptions were carved out decades later.”

The result, he argued, is a system unlike almost any other area of medicine. For many patients, treatment is not a prescription picked up at a pharmacy, but a daily commute to a clinic — seven days a week, year-round — to receive medication under supervision.

“It would be like having to go somewhere every morning just to take your blood pressure tablet,” he said. “For a lot of people, the reality is that staying in treatment requires more effort than continuing to use drugs.”

Against that backdrop, Loyd sees potential value in approaches that are both effective and easier to access. “But if you have a novel compound that can reduce cravings and support brain circuits involved in decision-making and insight — and it isn’t a controlled substance — you can see why that gets my attention,” he said. “I don’t just see a new drug — I see access.”

The team is now conducting additional toxicology and regulatory studies in the hope of advancing GATC-1021 into first-in-human trials. Whether it ultimately succeeds remains to be seen, but the study points to a potential shift away from simply managing opioid dependence and toward repairing the addicted brain itself.

Da:

https://www.drugdiscoverynews.com/ai-designed-drug-cuts-fentanyl-intake-and-reshapes-brain-circuits-in-preclinical-study-17140?utm_campaign=DDN_Newsletter_Dose&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--cHjcsuhSdf63Amy0chDWb9ogB5tqTgthdLapSleL7BFsMz4pOdv-1gfubW6b0T6am87c0frXGyrsZLK7D8SyULFbO7D5Z9O9-0sonF_F-Y8Q0JVI&_hsmi=420013337&utm_content=420013337&utm_source=hs_email