Daraxonrasib: che cosa c'è da sapere sul farmaco contro il tumore del pancreas di cui tutti parlano / Daraxonrasib: What you need to know about the pancreatic cancer drug everyone's talking about

Daraxonrasib: che cosa c'è da sapere sul farmaco contro il tumore del pancreas di cui tutti parlano / Daraxonrasib: What you need to know about the pancreatic cancer drug everyone's talking about

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un trattamento in pillole allunga di mesi la vita di pazienti affetti da tumore del pancreas. / A pill treatment extends the lives of patients with pancreatic cancer by months.

Un farmaco sperimentale raddoppia la sopravvivenza dei pazienti con tumore del pancreas avanzato, mirando ad una proteina considerata inattaccabile.

Un farmaco sperimentale che disattiva un bersaglio proteico particolarmente ostico da attaccare ha raddoppiato, in uno studio clinico controllato, la sopravvivenza di pazienti affetti da tumore del pancreas metastatico, portandola da 6,7 ​​mesi a 13,2 mesi. Del trattamento - il daraxonrasib, una pillola per la quale si sta cercando l'approvazione - si parla da mesi, ma i risultati del trial sono stati presentati ufficialmente il 31 maggio al Congresso Annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), evento di riferimento per la società oncologica mondiale, dove sono stati accolti con una standing ovation e commozione generale. Nello stesso momento, sono stati pubblicati su una delle più prestigiose riviste mediche, il New England Journal of Medicine.

Il valore del tempo: i risultati della sperimentazione

La ricerca ha coinvolto 500 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (il tumore del pancreas a più alta incidenza) metastatico, che avevano smesso di rispondere alla chemioterapia. Si tratta di una forma di cancro molto aggressiva, ad alto tasso di mortalità e spesso scoperta già in fase avanzata. I partecipanti sono stati assegnati casualmente a ricevere daraxonrasib (248 pazienti) o chemioterapia (252 pazienti). 

In media, il gruppo che aveva assunto daraxonrasib ha avuto una sopravvivenza di altri 13,2 mesi, contro i 6,7 mesi del gruppo di controllo. Il trattamento, è bene precisarlo, non è una cura: con il tempo smette di fare effetto, alcuni pazienti non rispondono e non è esente da effetti collaterali (eruzioni cutanee, nausea, screpolature sulla punta delle dita, affaticamento).

Ma quei mesi di vita guadagnati fanno la differenza: non solo per i pazienti e per le loro famiglie, a cui rimane più tempo da trascorrere insieme, ma perché è la prima volta da decenni che un farmaco riesce a prolungare la sopravvivenza di chi è affetto da tumore del pancreas avanzato.

Meno effetti collaterali

Quanto agli effetti avversi, soltanto l'1% dei partecipanti allo studio clinico ha sospeso il trattamento con daraxonrasib, contro l'11% dei pazienti sottoposti a chemio. Oltre a risultare più sopportabile rispetto alla chemio, il medicinale orale ha una più facile somministrazione: lo si può assumere a casa e senza ricoveri ospedalieri. 

Spegnere KRAS: come funziona il daraxonrasib

Più del 90% dei casi di adenocarcinoma duttale pancreatico sono causati da mutazioni della famiglia di geni RAS, ed in special modo dalla forma KRAS, che ne guida insorgenza e progressione. Il gene KRAS spinge le cellule a produrre proteine che si attivano quando una cellula ha bisogno di replicarsi. Di solito, le proteine KRAS sono "spente", ma le mutazioni che causano il cancro le bloccano in uno stato "acceso", facilitando la proliferazione incontrollata di cellule tumorali.

Negli ultimi anni è stato tentato lo sviluppo di molti farmaci mirati contro queste proteine mutate, ma il tumore del pancreas sviluppa rapidamente resistenza contro questi medicinali inibitori.

La superficie della proteina KRAS è infatti notoriamente liscia e priva di cavità nelle quali i farmaci antitumorali che dovrebbero disattivarla si possano incastrare. Ecco perché l'idea di colpirla ha sempre rappresentato la sfida per eccellenza nella ricerca di farmaci efficaci contro il tumore del pancreas.

Il daraxonrasib è un nuovo tipo di inibitore di Ras, chiamato inibitore multiselettivo: è cioè in grado di affrontare uno spettro molto ampio e diversificato di proteine Ras mutate, e di farlo, come spiegato sul New York Times, «quando queste si trovavano nello stato "attivo", sia nelle cellule sane che in quelle cancerose, commutando lo stato "attivo" in "inattivo"».

«Il farmaco agisce come una sorta di collante molecolare: si lega ad una proteina presente nelle cellule formando un complesso che si aggancia alla proteina Ras quando questa è nel suo stato attivo, bloccandola. Quando questa proteina ha un'attività elevata manda infatti segnali che fanno proliferare il tumore» ha spiegato Chiara Cremolini, oncologa responsabile del programma sperimentazioni all'azienda ospedaliera universitaria di Pisa, uno dei 4 centri italiani che hanno preso parte allo studio internazionale. «È in questa fase che va bloccata e sapevamo che riuscirci su uno spettro ampio di casi sarebbe stato molto rilevante dal punto di vista clinico. Con questa sperimentazione, finalmente siamo sulla buona strada».

La richiesta di approvazione

Mentre il farmaco è in attesa dell'approvazione da parte della FDA statunitense e dell'EMA, l'Agenzia europea per i medicinali che ha dato al daraxonrasib la designazione di "farmaco orfano", per accelerare i tempi di valutazione del dossier, alcuni degli autori dello studio hanno chiesto all'azienda produttrice del farmaco, la Biotech statunitense Revolution Medicine, che il farmaco possa essere dato in uso compassionevole a pazienti con tumore al pancreas in centri specializzati anche in Europa.

«Il passo successivo al quale ora puntiamo è quello di poter anticipare l'uso del farmaco anche ai pazienti in fase più iniziale di malattia e non metastatici, con l'obiettivo futuro di poter arrivare anche alla guarigione» ha spiegato all'ANSA Cremolini. Dunque, poter somministrare il medicinale a pazienti in una fase più precoce della malattia, operati ma senza metastasi: la sperimentazione partirà la prossima estate.

Non solo pancreas: ricerche per altri tumori

Futuri test riguarderanno inoltre la combinazione del daraxonrasib con altri farmaci, per capire se si possano ottenere effetti più duraturi.

Inoltre, poiché mutazioni dei geni Ras sono coinvolte anche in altri tipi di cancro, come quello dei polmoni o del colon-retto, i risultati potrebbero aprire a scoperte anche per queste malattie. Secondo il Guardian, farmaci simili sarebbero in sperimentazione per il cancro ai polmoni e al colon.

ENGLISH

An experimental drug doubles the survival of patients with advanced pancreatic cancer by targeting a protein considered untargetable.

An experimental drug that deactivates a particularly difficult-to-attack protein target has doubled the survival of patients with metastatic pancreatic cancer in a controlled clinical trial, increasing it from 6.7 months to 13.2 months. The treatment—daraxonrasib, a pill currently seeking approval—has been in the news for months, but the trial results were officially presented on May 31st at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), a leading event for the global oncology community, where they were greeted with a standing ovation and widespread emotion. At the same time, they were published in one of the most prestigious medical journals, the New England Journal of Medicine.

The Value of Time: Trial Results

The study involved 500 patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (the most common pancreatic cancer) who had stopped responding to chemotherapy. This is a highly aggressive form of cancer, with a high mortality rate and often discovered in its advanced stages. Participants were randomly assigned to receive daraxonrasib (248 patients) or chemotherapy (252 patients).

On average, the daraxonrasib group survived an additional 13.2 months, compared to 6.7 months in the control group. It should be noted that the treatment is not a cure: it wears off over time, some patients do not respond, and it is not free from side effects (rashes, nausea, cracked fingertips, fatigue).

But those months of life gained make a difference: not only for patients and their families, who have more time to spend together, but because it is the first time in decades that a drug has been able to prolong the survival of those with advanced pancreatic cancer.

Fewer side effects

Regarding adverse effects, only 1% of clinical trial participants discontinued treatment with daraxonrasib, compared to 11% of patients undergoing chemotherapy. In addition to being more tolerable than chemotherapy, the oral drug is easier to administer: it can be taken at home and without hospitalization.

Turning Off KRAS: How Daraxonrasib Works

More than 90% of pancreatic ductal adenocarcinoma cases are caused by mutations in the RAS gene family, especially the KRAS form, which drives its onset and progression. The KRAS gene prompts cells to produce proteins that are activated when a cell needs to replicate. Normally, KRAS proteins are "off," but cancer-causing mutations lock them in an "on" state, facilitating the uncontrolled proliferation of tumor cells.

In recent years, several targeted drugs have been developed against these mutated proteins, but pancreatic cancer rapidly develops resistance to these inhibitors.

The surface of the KRAS protein is notoriously smooth and lacks cavities in which anticancer drugs that would deactivate it could become lodged. This is why targeting it has always been the ultimate challenge in the search for effective drugs against pancreatic cancer.

Daraxonrasib is a new type of Ras inhibitor, called a multiselective inhibitor. This means it can target a very broad and diverse spectrum of mutated Ras proteins, and, as explained in the New York Times, it does so "when these are in the 'active' state, in both healthy and cancerous cells, switching the 'active' state to 'inactive'."

"The drug acts as a sort of molecular glue: it binds to a protein present in cells, forming a complex that attaches to the Ras protein when it is in its active state, blocking it. When this protein is highly active, it sends signals that cause the tumor to proliferate," explained Chiara Cremolini, oncologist in charge of the trial program at the University Hospital of Pisa, one of the four Italian centers participating in the international study. "This is the phase where it needs to be blocked, and we knew that achieving this across a broad spectrum of cases would be highly clinically relevant. With this trial, we are finally on the right track."

Da:

https://www.focus.it/scienza/salute/perche-si-e-molto-parlato-di-un-farmaco-che-raddoppia-la-sopravvivenza-dei-pazienti-con-tumore-del-pancreas-metastatico