La scoperta dell'epinefrina: la scarica di adrenalina che ha cambiato la medicina. / Discovering Epinephrine: The Adrenaline Rush That Changed Medicine

La scoperta dell'epinefrina: la scarica di adrenalina che ha cambiato la medicina. / Discovering Epinephrine: The Adrenaline Rush That Changed Medicine

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Oltre al suo ruolo nel trattamento dell'anafilassi, l'epinefrina ha plasmato lo sviluppo dei farmaci e la medicina moderna.

In ogni ora di ogni giorno, il nostro sistema immunitario pattuglia l'ambiente esterno ed interno alla ricerca di sostanze nocive.

Una reazione allergica si verifica quando il corpo percepisce erroneamente qualcosa di innocuo come una minaccia ed innesca una risposta immunitaria sproporzionata.

Cellule immunitarie specializzate innescano questa reazione a catena rilasciando molecole infiammatorie nel sangue, che aumentano la permeabilità vascolare e causano la contrazione della muscolatura liscia delle vie respiratorie. Ciò si traduce in sintomi che vanno da un lieve gonfiore alla dispnea, che possono progredire fino allo shock anafilattico a causa della significativa perdita di liquidi nei tessuti circostanti, del calo della pressione sanguigna e della chiusura delle vie respiratorie.

Nei casi di anafilassi, l'epinefrina per via intramuscolare è considerata il trattamento di prima linea più efficace, come confermato da gruppi internazionali quali la World Allergy Organization. Nonostante sia uno dei trattamenti più antichi e comuni in medicina d'urgenza, non tutti i medici la utilizzano quando necessario. Barriere logistiche e timori ne ritardano l'uso per alcuni, mentre per altri la semplice indisponibilità rappresenta un problema.

Questo articolo analizzerà il meccanismo d'azione dell'epinefrina, il suo percorso nella pratica clinica, gli ostacoli all'accesso e i nuovi approcci volti a colmare le lacune terapeutiche.

Comprendere l'anafilassi, per comprendere l'epinefrina

Esistono numerosi fattori scatenanti l'anafilassi: alimenti, farmaci, punture di insetti e persino l'esercizio fisico.

Indipendentemente dal fattore scatenante, un elemento comune a ogni reazione anafilattica è l'attivazione inappropriata dei mastociti. Si tratta delle già citate cellule immunitarie specializzate che rilasciano istamina ed altri mediatori infiammatori.

Legandosi ai recettori presenti sulla muscolatura liscia e sulle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni, queste molecole provocano una serie di sintomi a carico dell'apparato respiratorio, cardiovascolare, dermatologico e gastrointestinale:

 

• Apparato respiratorio: la contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree provoca respiro sibilante, mancanza di respiro ed una riduzione dell'ossigeno circolante.
• Sistema circolatorio: Quando la muscolatura liscia che circonda i vasi sanguigni si rilassa, questi si dilatano, con conseguente riduzione della resistenza ed abbassamento della pressione sanguigna. Allo stesso tempo, le cellule endoteliali che circondano i vasi dilatati si contraggono, creando delle fessure che permettono ai liquidi di fuoriuscire nei tessuti circostanti. Con il calo della pressione e della perfusione, i pazienti possono manifestare confusione, alterazione dello stato di coscienza e collasso circolatorio, poiché il cervello ed il cuore vengono privati ​​di un adeguato apporto di sangue ed ossigeno.
• Apparato gastrointestinale: Anche la muscolatura liscia che riveste il tratto gastrointestinale viene colpita, con spasmi che provocano crampi addominali, vomito e diarrea.
• Dermatologica: La fuoriuscita di liquidi dai vasi sanguigni permette inoltre ai fluidi di infiltrarsi nella pelle, causando gonfiore ed orticaria.

La comprensione della fisiopatologia sistemica ed a rapida insorgenza dell'anafilassi ci permette di comprendere il ruolo dell'epinefrina.

Dalla reazione di lotta o fuga al trattamento salvavita

L'epinefrina, nota anche come adrenalina, è un ormone prodotto naturalmente dall'organismo, responsabile della nostra risposta autonoma di "attacco o fuga".

Migliaia di anni fa, quando i nostri antenati riconoscevano un pericolo, il corpo rilasciava grandi quantità di epinefrina e cortisolo per innescare una risposta fisica che aumentava le loro possibilità di sopravvivenza.

Questa risposta è valida ancora oggi. L'adrenalina viene rilasciata durante i periodi di stress, aumentando la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna per facilitare un maggiore afflusso di sangue ai muscoli, dilatando le vie respiratorie per massimizzare l'assunzione di ossigeno e sopprimendo le funzioni non essenziali, come la digestione, per conservare energia. Sebbene non siamo più costretti a fuggire dai predatori, il corpo ha mantenuto la stessa risposta fisiologica allo stress.

Considerate le conseguenze del rilascio di epinefrina, è logico che fosse un candidato ideale per invertire o gestire molti dei cambiamenti osservati nell'anafilassi.

Una corsa alle conclusioni: la storia dell'epinefrina

La risposta sistemica derivante da un aumento dell'epinefrina è stata osservata già nel XIX secolo. Il medico Henry Hyde Slater notò che i sintomi dell'asma, che il più delle volte si manifestano a causa di una reazione allergica, venivano alleviati da "emozioni intense" e da un'intensa eccitazione mentale.

Nel 1894, il medico George Oliver ed il fisiologo Edward Albert Sharpey-Shafer dimostrarono questi effetti in laboratorio utilizzando un estratto della midollare del surrene, una parte della ghiandola surrenale situata sopra i reni. A loro insaputa, la midollare del surrene produce epinefrina. Dopo aver somministrato l'estratto agli animali, osservarono un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna.

Negli anni successivi, i ricercatori studiarono le proprietà dell'estratto, cercando di isolare il principio attivo e determinarne la formula. All'inizio del Novecento, riuscirono proprio in questo intento.

Poco dopo, il prodotto purificato fu brevettato ed i produttori iniziarono a sviluppare forme sintetiche. Nonostante la scarsa conoscenza del meccanismo d'azione dell'epinefrina, i suoi effetti terapeutici sull'asma stavano diventando sempre più evidenti.

Adrenalina o epinefrina?

Oggi, epinefrina e adrenalina sono comunemente usate come sinonimi, il che continua a generare confusione. I due nomi derivano dalle difficoltà incontrate durante l'isolamento del composto attivo. Isolare un composto significa ottenerlo in forma pura, separato da tutto il resto.

Nel 1897, John Jacob Abel, un chimico fisiologico della Johns Hopkins University, descrisse un prodotto della ghiandola surrenale che sembrava riprodurre gli effetti osservati da Oliver e Schafer. Nel 1899, a quanto pare, era riuscito a isolare il composto attivo, che chiamò epinefrina.

Tuttavia, il chimico Jokichi Takamine contestò in seguito questo lavoro e stabilì che né Abel né altri scienziati erano riusciti ad isolare una forma pura del composto. Nel 1901, ci riuscì lui stesso ed in seguito brevettò sia il processo di isolamento che l'estratto, che fu commercializzato con il nome commerciale di "Adrenalina" dalla casa farmaceutica Parke-Davis.

Mentre l'Europa adottò il termine "adrenalina", approvandolo successivamente come nome ufficiale, "epinefrina" era già in uso negli Stati Uniti e venne adottato nella letteratura scientifica. La confusione che ne derivò spinse l'Organizzazione Mondiale della Sanità ad introdurre un sistema di nomenclatura, in cui ogni sostanza farmaceutica dovesse essere identificata da un unico nome generico riconosciuto a livello globale.

Definizione della somministrazione: Via di somministrazione corretta, dose corretta, paziente corretto

Nel caso dell'anafilassi, l'iniezione intramuscolare di epinefrina è la terapia standard raccomandata da molte linee guida, dopo essersi dimostrata superiore. Il percorso che ha portato a questa conclusione è stato molto diverso dai processi di sviluppo dei farmaci a cui siamo abituati oggi.

Agli inizi del Novecento, gli scienziati non comprendevano il meccanismo d'azione dell'epinefrina e, non potendo contare su test in silico e screening ad alto rendimento, si limitavano a testare l'estratto su quanti più tipi di tessuto possibile per osservarne gli effetti. Allo stesso tempo, i medici non erano vincolati a studi clinici od alle moderne normative sui farmaci. Prima dell'approvazione del Food, Drug, and Cosmetic Act alla fine degli anni '30, se un farmaco esisteva, un medico poteva somministrarlo.

Quindi, mentre i ricercatori si sforzavano di capire il "come", i medici puntavano ad identificare il "chi".

I medici somministravano epinefrina ai pazienti, registravano le osservazioni e condividevano i risultati tramite resoconti di casi clinici. I suoi effetti eclatanti indussero molti a credere che fosse una "panacea". Venne testata per numerose patologie, dall'anestesia alla gonorrea, ed attraverso diverse vie di somministrazione: oculare, nasale, topica ed iniettabile.

Fu il medico George Crile a dimostrare che la somministrazione di epinefrina, insieme alla rianimazione cardiopolmonare, poteva rianimare i pazienti in seguito ad arresto cardiaco. Ciò gettò le basi per il suo utilizzo in medicina d'urgenza nella gestione dell'arresto cardiaco e dello shock.

shock

Lo shock è una condizione potenzialmente letale caratterizzata da un insufficiente afflusso di sangue ai tessuti del corpo. Esistono quattro diversi tipi di shock: ipovolemico, cardiogeno, ostruttivo e distributivo. L'anafilassi è un tipo di shock distributivo.

Negli anni '80, l'epinefrina era ormai integrata nei protocolli di gestione clinica ed era classificata come farmaco essenziale dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, il che significa che dovrebbe essere sempre disponibile all'interno di sistemi sanitari funzionanti.

Benefici limitati dai confini

Sebbene l'epinefrina sia ormai un farmaco di base nella medicina d'urgenza, non tutti ricevono questo trattamento salvavita quando ne hanno più bisogno. Le esitazioni sia dei pazienti che dei medici, insieme ad ostacoli logistici e preoccupazioni relative ai costi, possono ritardare od impedire l'accesso e la somministrazione tempestivi.

Come minimo, sarebbe ragionevole aspettarsi che un farmaco indicato per due condizioni potenzialmente letali sia prontamente disponibile nei pronto soccorso. Sebbene ciò avvenga nella maggior parte dei sistemi sanitari consolidati, storicamente il suo utilizzo è stato insufficiente; ad esempio, Banergi et al. hanno riscontrato che solo l'8% circa dei pazienti con anafilassi indotta da farmaci ha ricevuto epinefrina al momento del ricovero.

Gli ostacoli che i medici incontrano nella somministrazione di epinefrina rientrano generalmente in tre categorie: incertezza diagnostica, timore di effetti avversi e difficoltà logistiche, tra cui il calcolo del dosaggio, la preparazione del farmaco e l'individuazione del sito di iniezione. Sebbene gli autoiniettori – siringhe preriempite progettate principalmente per l'uso da parte di pazienti ed assistenti – potrebbero contribuire a superare le barriere logistiche, solo un terzo dei paesi garantisce l'accesso a questi dispositivi, con notevoli disparità a livello globale in termini di disponibilità, accessibilità economica ed approvazione normativa.

Se le persone chiamano i servizi di emergenza invece di recarsi al pronto soccorso, potrebbero incontrare le stesse difficoltà. Negli Stati Uniti, i servizi medici di emergenza (EMS) sono regolamentati dalla legge statale, che stabilisce se le ambulanze debbano avere a bordo l'epinefrina. Sebbene tutte le ambulanze siano autorizzate a tenerla, solo 17 stati sono obbligati per legge a farlo.

Considerate le difficoltà nella somministrazione di epinefrina nei pronto soccorso, le persone che soffrono di allergie gravi potrebbero trovare conforto nel portare con sé un autoiniettore. Quando si ha a che fare con allergie gravi, ogni minuto è prezioso; è quindi fondamentale che chi ne è affetto possa autosomministrarsi il farmaco non appena riconosce i segni ed i sintomi.

Tuttavia, gli studi hanno anche rilevato che l'uso degli autoiniettori è basso, con solo un terzo dei pazienti o dei loro assistenti che somministrano il trattamento prima di rivolgersi ad un medico. I pazienti si trovano ad affrontare molteplici ostacoli: gli elevati costi a loro carico possono impedire loro di avere un iniettore a disposizione; se ne possiedono uno, potrebbe essere scaduto; ed, anche se è ancora valido ed idoneo all'uso, potrebbero esitare ad utilizzarlo a causa di idee sbagliate e timori. La disuguaglianza a livello globale persiste, con solo il 60% dei paesi – prevalentemente ad alto reddito – che fornisce dispositivi ai pazienti.

Poiché i decessi successivi a crisi anafilattiche sono spesso collegati alla somministrazione tardiva di epinefrina, i risultati provenienti dai pronto soccorso e le esperienze riportate dai pazienti rimangono motivo di preoccupazione.

Un'ondata di innovazione per migliorare l'assorbimento dell'epinefrina

Produttori, aziende farmaceutiche ed organizzazioni benefiche stanno lavorando per superare gli ostacoli all'accesso ed all'uso dell'epinefrina. Molte aziende offrono ora dispositivi di addestramento, ovvero penne senza ago né farmaco, che aiutano i pazienti a sviluppare la memoria muscolare ed a ridurre l'ansia legata all'autoiniezione. Anche le organizzazioni benefiche hanno implementato sistemi di avviso di scadenza per incoraggiare i pazienti a rinnovare le proprie prescrizioni.

Al contempo, le revisioni dei criteri di consenso per l'anafilassi forniscono linee guida di gestione aggiornate, con l'obiettivo di ridurre i ritardi da parte dei medici nel riconoscimento dei sintomi e nella somministrazione dei farmaci.

Considerato che l'utilizzo di siringa e fiala per il calcolo del dosaggio è più conveniente ed offre la possibilità di un dosaggio basato sul peso, sembrava improbabile che le barriere logistiche in ambito clinico cambiassero. Tuttavia, negli ultimi anni, questa visione ha iniziato a mutare.

A seguito di una sperimentazione del 2024, la FDA ha concesso l'approvazione accelerata a neffy™, il primo spray nasale a base di epinefrina senza ago per l'anafilassi . In 175 adulti sani, lo spray ha aumentato le concentrazioni di epinefrina nel sangue a livelli simili a quelli ottenuti con gli autoiniettori. Sebbene sia stato progettato per l'uso da parte di pazienti ed assistenti, il dispositivo viene sempre più adottato in ambito medico come strumento aggiuntivo. La raccolta di dati reali è attualmente in corso, facilitata dalla rapida diffusione del dispositivo, con oltre un milione di prescrizioni emesse ogni anno solo negli Stati Uniti.

In definitiva, l'approvazione accelerata di neffy, il conseguente aumento delle prescrizioni ed il crescente interesse dei medici dimostrano l'importante bisogno medico insoddisfatto nella cura dell'anafilassi, che sta iniziando ad essere affrontato. Poiché l'accesso globale viene spesso considerato dopo lo sviluppo del farmaco piuttosto che come parte integrante della sua progettazione, i nuovi approcci potrebbero incontrare le stesse barriere degli interventi esistenti, ampliando potenzialmente le lacune nell'accesso.

Che shock: cosa ci ha insegnato l'epinefrina

Poche scoperte hanno avuto un impatto così profondo come l'epinefrina. Dalla sua influenza sul diritto brevettuale e sulla nomenclatura dei farmaci al suo ruolo nel far progredire la nostra comprensione dei principi fisiologici fondamentali.

Le potenzialità dell'epinefrina ci sorpresero un secolo fa, e continuano a manifestarsi ancora oggi.

• Ormoni: Prima del Novecento, gli scienziati sapevano che il corpo comunicava attraverso i nervi, ma l'idea che gli organi potessero comunicare anche tramite il flusso sanguigno non era ancora stata formulata. Sebbene l'epinefrina non sia stata la prima sostanza a essere ufficialmente classificata come ormone, il suo studio ha contribuito a introdurre il concetto di un sistema di comunicazione chimica.
• Recettori: L'epinefrina ha spinto i ricercatori a chiedersi: come può una singola molecola provocare risposte multiple in organi diversi? Da ciò, il fisiologo John Newport Langley ha proposto che i messaggeri chimici debbano agire selettivamente su siti specifici, introducendo per la prima volta il concetto di recettori specifici.
• Il sistema nervoso: i fisiologi sapevano che la stimolazione del nervo vago rallentava il battito cardiaco e che la stimolazione di altri nervi poteva aumentare la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna, ma non avevano ancora compreso come questi effetti fossero coordinati. I cambiamenti fisiologici osservati in seguito all'iniezione di epinefrina erano l'opposto di quelli prodotti dalla stimolazione del nervo vago, il che introdusse il concetto di divisioni opposte, mediate chimicamente, all'interno del sistema nervoso.
• Brevetti: La brevettazione dell'isolato di epinefrina ha presentato due sfide principali: in primo luogo, stabilire se Takamine fosse stato effettivamente il primo ad isolare l'epinefrina; in secondo luogo, se fosse opportuno brevettare un prodotto naturale. Oggi, i prodotti naturali possono essere brevettati solo se è necessario un intervento significativo, dall'isolamento alla modifica e trasformazione, per ottenere il composto attivo, con norme specifiche che si applicano in diverse regioni.
• Accesso: L'efficacia di un farmaco dipende sia dalla farmacologia che dalla disponibilità. Se entrambi i fattori non sono ottimizzati, il potenziale di miglioramento degli esiti per i pazienti potrebbe non essere sfruttato appieno.
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• Beyond its role in anaphylaxis treatment, epinephrine has shaped modern drug development and medicine.

Specialized immune cells start this chain reaction by releasing inflammatory molecules into the blood, which increase vascular permeability and cause smooth muscles in the airways to contract. This results in symptoms ranging from mild swelling to breathlessness, which can progress to anaphylactic shock as significant fluid is lost to surrounding tissues, blood pressure drops, and the airways close.

In cases of anaphylaxis, intramuscular epinephrine is considered the most effective first-line treatment, supported by international groups such as the World Allergy Organization. Despite being among the oldest and most common treatments in emergency medicine, not all clinicians reach for it when needed. While logistical barriers and apprehension delay its use for some, for others, it is simply not available.

This article will explore how epinephrine works, its journey into clinical practice, barriers to access, and novel approaches aiming to address treatment gaps.

Understanding anaphylaxis, to understand epinephrine

There are numerous triggers for anaphylaxis: food, medication, insect stings, and even exercise.

Regardless of the trigger, common to every anaphylactic reaction is the inappropriate activation of mast cells. These are the aforementioned specialized immune cells that release histamines and other inflammatory mediators.

Through binding to receptors on the smooth muscle and endothelial cells lining the blood vessels, these molecules lead to an array of symptoms across the respiratory, cardiovascular, dermatological, and gastrointestinal systems:

 

• Respiratory: Smooth muscle contraction in the airways results in wheezing, shortness of breath, and a reduction in circulating oxygen.
• Circulatory: As the smooth muscles surrounding blood vessels relax, they dilate, resulting in reduced resistance and low blood pressure. At the same time, endothelial cells surrounding the dilated vessels contract, creating gaps that allow fluid to leak into surrounding tissues. As pressure and perfusion fall, patients may experience confusion, altered consciousness, and circulatory collapse as the brain and heart are deprived of adequate blood and oxygen supply.
• Gastrointestinal: Smooth muscle surrounding the gastrointestinal tract is also affected, with spasms leading to abdominal cramping, vomiting, and diarrhea.
• Dermatological: Blood vessel leakage also allows fluid to seep into the skin, causing swelling and hives.

Appreciating the systemic, rapid-onset pathophysiology of anaphylaxis allows us to understand the role of epinephrine.

From fight-or-flight to life-saving treatment

Epinephrine, also known as adrenaline, is a naturally occurring hormone responsible for our autonomous “fight-or-flight” response.

Thousands of years ago, when our ancestors recognized danger, the body released large amounts of epinephrine and cortisol to trigger a physical response that increased their chances of survival.

This response holds true today. Epinephrine is released during periods of stress, increasing heart rate and blood pressure to facilitate greater blood flow to muscles for action, dilating the airways to maximize oxygen intake, and suppressing non-essential functions, such as digestion, to conserve energy. Although we are no longer running from predators, the body has maintained the same physiological stress response.

Considering the consequences of epinephrine release, it makes sense that it was a fitting candidate for reversing or managing many of the changes observed in anaphylaxis.

A rush for conclusions: The history of epinephrine

The systemic response resulting from an increase in epinephrine was observed as early as the 1800s. Physician Henry Hyde Slater noted that the symptoms of asthma, which most often occur due to an allergic response, were relieved by “violent emotion” and mental excitement.”

In 1894, physician George Oliver and physiologist Edward Albert Sharpey-Shafer demonstrated these effects in the laboratory using an extract from the adrenal medulla, part of the adrenal gland situated on top of the kidneys. Unbeknownst to them, the adrenal medulla produces epinephrine. After administering the extract to animals, they observed increases in heart rate and blood pressure.

In the following years, researchers studied the extract’s properties, endeavoring to isolate the active ingredient and determine its formula. By the early 1900s, they had achieved just this.

Soon after, the purified product was patented and manufacturers began developing synthetic forms. Despite a lack of understanding surrounding epinephrine’s mechanism of action, its therapeutic effects in asthma were becoming increasingly evident.

Adrenaline or epinephrine?

Today, epinephrine and adrenaline are commonly used interchangeably, which continues to cause confusion. The two names stem from challenges encountered during isolation of the active compound. To isolate a compound means to obtain it in a pure form, separate from all else.

In 1897, John Jacob Abel, a physiological chemist at Johns Hopkins University, described an adrenal gland product that appeared to reproduce the effects Oliver and Schafer had observed. By 1899, he had seemingly isolated the active compound and named it epinephrine.

However, chemist Jokichi Takamine later disputed this work and determined that neither Abel nor other scientists had successfully isolated a pure form of the compound. In 1901, he achieved this himself and thereafter patented both the isolation process and the extract, which was marketed under the trade name “Adrenalin” by the pharmaceutical company Parke-Davis.

While Europe adopted “adrenaline,” later approving it as the official name, “epinephrine” was already in use throughout the United States and was adopted in scientific literature. The confusion that ensued prompted the World Health Organization to introduce a naming system, in which each pharmaceutical substance should be identified by a single, globally recognized, generic name.

Defining delivery: Right route, right dose, right patient

In the case of anaphylaxis, intramuscular injection of epinephrine is standard across many guidelines after emerging as superior. The journey to reach this conclusion looked very different from the drug development pipelines we are now familiar with.

In the early 1900s, scientists didn’t understand how epinephrine worked and, without the privilege of in silico testing and high-throughput screening, they resorted to testing the extract on as many tissue types as possible to observe its effects. At the same time, clinicians were not beholden to clinical trials or modern drug regulations. Prior to the Food, Drug, and Cosmetic Act in the late 1930s, if a drug existed, a doctor could give it.

So, as researchers endeavored to figure out the “how”, doctors aimed to identify the “who.”

Clinicians administered epinephrine to patients, recorded observations, and shared their findings via case reports. Its dramatic effects led many to believe it was a “cure-all.”  It was tested across numerous conditions, from anesthesia to gonorrhea, and via various routes: ocular, nasal, topical, and injectable.

It was physician George Crile who demonstrated that epinephrine administration, alongside cardiopulmonary resuscitation, could revive patients following a cardiac arrest. This laid the groundwork for its use in emergency medicine in the management of cardiac arrest and shock.

Shock

Shock is a life-threatening condition characterized by inadequate blood flow to the body’s tissues. There are four different types of shock: hypovolemic, cardiogenic, obstructive, and distributive. Anaphylaxis is a type of distributive shock.

By the 1980s, epinephrine was embedded in clinical management protocols and was classified as an essential medicine by the World Health Organization, meaning it should always be available within functioning health systems.

Benefits limited by boundaries

As much as epinephrine is now a staple in emergency medicine, not everyone receives this life-saving treatment when it is needed most. Hesitations among both patients and clinicians, along with logistical barriers and cost concerns, can delay or prevent timely access and administration.

At a minimum, it would be reasonable to expect that a medication indicated for two life-threatening conditions is readily available in emergency departments (EDs). Though this is the case in most established healthcare systems, it has been historically underused; for example, Banergi et al., found that as few as 8% of individuals presenting with drug-induced anaphylaxis received epinephrine on presentation.

Physician barriers to administering epinephrine generally fall into three categories: diagnostic uncertainty, fear of adverse effects, and logistical roadblocks, including dose calculation, medication preparation, and site identification. While autoinjectors—pre-filled syringes predominantly designed for use by patients and carers—could help overcome logistical barriers, only one-third of countries provide access to these devices, with global disparities in availability, affordability, and regulatory approval.

If individuals ring the emergency services rather than attend an ED, they may encounter the same difficulties. In the United States, emergency medical services (EMS) are regulated by state law, which determines whether ambulances must stock epinephrine. While all ambulances are allowed to stock it, only 17 states are bound by law to do so.

Given barriers in epinephrine administration in emergency care settings, individuals living with severe allergies may find comfort in carrying their own autoinjectors. When dealing with severe allergies, every minute matters; it makes sense that those affected can self-administer medication upon recognizing the signs and symptoms.

However, studies have also found that use of autoinjectors is low, with only a third of patients or carers administering the treatment prior to seeking medical attention. Patients face multiple barriers: high out-of-pocket costs may mean they do not have an injector available; if they do, it may be outdated; and, even if it is within date and suitable for use, they may be hesitant to use it due to misconceptions and fear. Global inequality persists, with only 60% of countries—predominantly high-income—providing devices to patients.

As fatalities following anaphylaxis are often linked to late administration of epinephrine, findings from emergency care settings and patient-reported experiences remain concerning.

A surge in innovation to improve epinephrine uptake

Manufacturers, pharmaceutical companies, and charities are working to overcome barriers in epinephrine access and use. Many companies now offer training devices, which are pens without needles or medication, for patients to build muscle memory and reduce apprehension about self-injecting. Charities also have expiry alert systems in place to encourage patients to renew their prescriptions.

At the same time, revisions to consensus criteria for anaphylaxis provide up-to-date management guidelines, aiming to reduce clinician delays in recognizing symptoms and administering medication.

Given that using a syringe and vial for dose calculation is more cost-effective and provides an opportunity for weight-based dosing, it seemed logistical barriers in clinical settings were unlikely to change. However, in recent years, this view has started to shift.

Following a 2024 trial, the FDA granted neffy™, the first needle-free epinephrine nasal spray for anaphylaxis, fast-track approval. In 175 healthy adults, the spray increased blood epinephrine concentrations to levels similar to those achieved with autoinjectors. While designed for use by patients and carers, the device is increasingly being adopted in medical settings as an additional tool. Real-world data collection is now underway, facilitated by rapid uptake of the device, with over one million prescriptions issued annually in the United States alone.

Ultimately, neffy’s fast-track approval, the subsequent surge in prescriptions, and growing clinician interest all demonstrate the significant unmet medical need in anaphylaxis care that is starting to be addressed. As global access is often considered following development rather than as part of drug design, novel approaches may encounter the same barriers as existing interventions, potentially widening access gaps.

Quite the shock: What epinephrine taught us

Few discoveries have had as profound an impact as epinephrine. From its influence on patent law and drug nomenclature to its role in advancing our understanding of fundamental physiological principles.

The offerings of epinephrine surprised us a century ago, and its potential continues to unfold today.

• Hormones: Before the 1900s, scientists understood that the body communicated through nerves, but the idea that organs could also communicate via the bloodstream had not yet been established. While epinephrine was not the first substance to be officially classified as a hormone, its study helped introduce the concept of a chemical messaging system.
• Receptors: Epinephrine forced researchers to ask: How can one molecule cause multiple responses across different organs? From this, physiologist John Newport Langley proposed that chemical messengers must act selectively on specific sites, introducing the idea of specific receptors for the first time.
• The nervous system: Physiologists understood that stimulation of the vagus nerve slowed the heart, and that stimulation of other nerves could increase heart rate and blood pressure, but they did not yet understand how these effects were coordinated. The physiological changes observed following epinephrine injection were the opposite of those produced by vagus nerve stimulation, which introduced the concept of opposing, chemically mediated divisions within the nervous system.
• Patents: Patenting the epinephrine isolate presented two key challenges: firstly, determining whether Takamine was truly the first to isolate epinephrine; and secondly, whether it was appropriate to patent a natural product. Today, natural products can be patented only if significant intervention—from isolation to modification and transformation—is required to obtain the active compound, with specific rules applying in different regions.
• Access: The efficacy of a medicine depends on both pharmacology and availability. Unless both are optimized, the potential to improve patient outcomes may not be met.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cell-science/articles/discovering-epinephrine-the-adrenaline-rush-that-changed-medicine-413285